Tolerabilidad de la Lurasidona a Largo Plazo en Pacientes con Esquizofrenia

• TITULO : Tolerabilidad de la Lurasidona a Largo Plazo en Pacientes con Esquizofrenia
• AUTOR : Citrome L, Weiden P, Loebel A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effectiveness of Lurasidone in Schizophrenia or Schizoaffective Patients Switched From Other Antipsychotics: a 6-Month, Open-Label, Extension Study
• CITA : CNS Spectrums 19(4): 330-339, Ago 2014
• MICRO : En la fase abierta de extensión de 6 meses de un estudio aleatorizado de 6 semanas de duración, la continuidad del tratamiento con lurasidona en dosis de 40, 80 y 120 mg por día se toleró bien. La eficacia persistió durante toda la fase de extensión.

Introducción

La persistencia de los síntomas, a pesar del tratamiento antipsicótico, es habitual en los enfermos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Además, los fármacos antipsicóticos se asocian con frecuencia con efectos adversos que motivan ajustes de la dosis o el agregado de otros agentes. El cambio de un antipsicótico por otro es un hecho común en la práctica diaria, destinado a encontrar el esquema óptimo para cada paciente. Las modificaciones terapéuticas tienen por objetivos fundamentales mejorar el perfil de eficacia, la tolerabilidad o ambos. Sin embargo, el «pasaje» de un agente a otro no está exento de complicaciones, por ejemplo, exacerbaciones sintomáticas y aparición de nuevos efectos adversos.

La lurasidona es un antipsicótico de segunda generación, aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos en 2010 en los Estados Unidos y en 2012 en Canadá. En la presente investigación, una extensión de 6 meses de un estudio previo de 6 semanas, se evaluó la tolerabilidad y seguridad de la lurasidona a largo plazo en pacientes tratados con anterioridad con antipsicóticos de primera línea, en quienes se pasó exitosamente a la monoterapia con lurasidona. En el trabajo original, los enfermos fueron asignados a 1 de 3 esquemas de terapia con este fármaco durante las primeras 2 semanas y, luego, a dosis flexibles durante el resto del estudio. Específicamente se analizaron los efectos adversos (EA), los EA graves y los EA que motivaron la interrupción del tratamiento. La eficacia del fármaco fue un criterio secundario de valoración.

 

Pacientes y métodos

El estudio abierto y multicéntrico, de 6 meses de duración, se llevó a cabo en 26 centros de los Estados Unidos; todos los enfermos recibieron lurasidona.

En el trabajo de seis semanas se incluyeron pacientes adultos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que presentaban, al menos, respuesta parcial, o que recibían en forma estable un antipsicótico de primera línea, en la dosis adecuada. En cambio fueron excluidos los enfermos que habían estado internados poco antes del estudio y los pacientes resistentes al tratamiento. El pasaje a la terapia con lurasidona debía estar justificado por cuestiones de eficacia o tolerabilidad, en el contexto de la administración de los antipsicóticos de primera línea. Para ingresar a la fase abierta de extensión de 6 meses, los participantes debían haber completado las primeras seis semanas de investigación.

Los pacientes iniciaron la fase de extensión recibiendo la misma dosis usada en el estudio previo de 6 semanas (40 a 120 mg por día). En caso de necesidad, la dosis se ajustó en forma semanal, con incrementos o descensos de 40 mg por día, con el propósito de optimizar la eficacia y tolerabilidad. El fármaco debía ingerirse con la cena o en los 30 minutos posteriores a ésta. Si bien no se indicaron preventivamente fármacos para el tratamiento de los trastornos del movimiento, los enfermos que presentaron por primera vez acatisia o parkinsonismo y los pacientes en quienes estos síntomas se agravaron pudieron ser tratados con drogas específicas. Asimismo, durante la investigación se permitió el uso de ansiolíticos e inductores del sueño. Se permitió la continuidad de la terapia con litio, valproato de sodio, lamotrigina o antidepresivos, como también la continuidad del tratamiento psicológico. Se controló exhaustivamente la adhesión a la terapia con lurasidona. El cumplimiento se estableció en los pacientes que ingirieron, al menos, el 75% de la medicación.

Los criterios principales de valoración fueron los EA, los EA graves y los índices de interrupción prematura del protocolo por EA. Los criterios secundarios de seguridad consistieron en los cambios en los niveles séricos de los lípidos y de la glucosa y las modificaciones en el peso corporal y en la Simpson-Angus Scale (SAS), la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) y la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS).

Los criterios secundarios de eficacia fueron los cambios promedio en la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), en la Clinical Global Impression Severity Illness (CGI-S) y en la Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS). También se aplicó la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), el Health Services Utilization Questionnaire (HSUQ) y el Personal Evaluation of Transitions in Treatment (PETiT). La salud física y emocional se conoció con el Short-Form-12 Health Survey (SF-12); los pacientes completaron el Medication Satisfaction Questionnaire (MSQ), el cual permitió conocer el nivel de satisfacción con el tratamiento antipsicótico. Los controles se realizaron una vez por mes; una semana después de terminada la terapia se efectuó una visita de seguimiento.

Las comparaciones en las puntuaciones de las escalas se realizaron con modelos ANCOVA. El intervalo hasta la interrupción del tratamiento por fracaso terapéutico (respuesta clínica insuficiente, exacerbación de la enfermedad de base y EA) o por otros motivos se estimó con curvas de Kaplan-Meier.

 

Resultados

El 75.3% de los enfermos que completaron el estudio de 6 semanas ingresó en la fase de extensión (n = 149), entre 2010 y 2011. Noventa y ocho pacientes (65.8%) completaron los 6 meses de la fase de extensión. El 34.2% (n = 51) de los enfermos abandonó el protocolo en forma prematura: 11.4% por EA, 1.3% por respuesta clínica insuficiente y el resto por otros motivos.

El 12.8%, 43.9% y 43.2% de los enfermos fueron tratados con lurasidona en dosis de 40, 80 y 120 mg por día, respectivamente. La dosis diaria promedio fue de 102 mg; la mediana de la dosis fue de 89 mg. Los pacientes estuvieron expuestos a la medicación durante 134.4 días en promedio; la mediana de la exposición fue de 170 días. El índice de falta de adhesión fue del 18.2%.

Noventa y ocho enfermos (66.2%) presentaron al menos un EA. Los EA referidos con mayor frecuencia fueron el insomnio (8.8%), las náuseas (8.8%), la acatisia (8.1%) y la ansiedad (6.1%). En la mayoría de los pacientes, los EA fueron de intensidad leve o moderada.

Diez pacientes (6.8%) presentaron EA graves; 2 de ellos tuvieron disforia grave. Ningún otro EA grave apareció en más de un enfermo. Siete pacientes debieron ser internados por trastornos psiquiátricos.

Los síntomas extrapiramidales más comunes fueron el temblor (2%), la distonía (1.4%) y el parkinsonismo (1.4%). Tres enfermos presentaron babeo continuo, trastornos extrapiramidales y trismus (uno en cada caso). Los EA cardiometabólicos más frecuentes fueron la hipertensión arterial (3.4%) y la hiperlipidemia (2%); 3 pacientes (2%) presentaron aumento del peso y 2 sujetos tuvieron disminución del peso. Cuatro participantes (2.7%) y un sujeto (0.7%) presentaron sedación y somnolencia, respectivamente.

Ocho pacientes (5.4%) tuvieron 11 EA graves durante el tratamiento; los más frecuentes fueron las exacerbaciones de la enfermedad de base, la ideación suicida, el trastorno bipolar I, la paranoia y la ideación homicida. El índice de interrupción de la terapia por EA fue del 10.8%; los EA que motivaron, con mayor frecuencia, la interrupción del protocolo fueron el trastorno esquizoafectivo y los vómitos.

No se observaron cambios clínicamente relevantes en el peso corporal, el índice de masa corporal, la circunferencia de la cintura y los niveles plasmáticos de lípidos, glucosa, hemoglobina glucosilada, insulina, proteína C-reactiva o prolactina.

Un mayor porcentaje de enfermos tuvo una reducción del peso del 7% o más, en comparación con un incremento del peso del 7% o mayor, durante los 6 meses de observación. Los cambios en el peso corporal se vincularon con el antipsicótico que los enfermos habían utilizado antes del tratamiento con lurasidona (aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona). Las disminuciones y los aumentos más pronunciados en los niveles plasmáticos de la prolactina se observaron en los enfermos tratados previamente con risperidona y quetiapina, respectivamente. En general, estas modificaciones fueron más importantes en las mujeres, respecto de los hombres. No se registraron cambios significativos en los parámetros electrocardiográficos o en los signos vitales. Ningún enfermo presentó intervalo QT corregido > 500 ms ni incrementos, respecto de los valores basales, > 60 ms. No se observaron cambios en los puntajes promedio de las escalas SAS, BARS y AIMS. Sólo unos pocos enfermos tuvieron agravamiento de la C-SSRS. Cuatro pacientes presentaron empeoramiento de la ideación suicida; en total 7 enfermos tuvieron ideación suicida (ninguno de ellos concretó el hecho).

Los puntajes promedio de la PANSS, CGI-S y CDSS disminuyeron en el transcurso de la fase de extensión; las mejoras en la PANSS fueron similares en relación con el sexo, la edad y la etnia.

Según los resultados del HSUQ, el 17.4% de los enfermos en promedio por mes (11% a 20.5%) requirió consultas o utilizó recursos en salud por problemas psiquiátricos o abuso de drogas o alcohol. Un escaso número de pacientes realizó consultas de urgencia por trastornos emocionales o psiquiátricos y clínicos.

El PETiT reveló una respuesta positiva subjetiva, con un cambio promedio en el puntaje, al sexto mes, de 5.1 puntos. El SF-12 mostró aumentos numéricos en todas las subescalas (funcionamiento físico, rol físico, dolor corporal, salud general, vitalidad, funcionamiento social, rol emocional y salud mental). El puntaje promedio del MSQ aumentó en 1.4 puntos al sexo mes. El índice de fracaso terapéutico (respuesta clínica insuficiente, exacerbaciones de la enfermedad de base o EA) fue del 12.8%, en tanto que el índice de interrupción del tratamiento por cualquier motivo fue del 33.8%. Las medianas de los intervalos hasta el fracaso terapéutico y hasta la interrupción de la terapia fueron de 58 y 62 días, respectivamente.

 

Discusión

En el trabajo original, los pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo clínicamente estables, pero sintomáticos, cambiaron la terapia con otros antipsicóticos atípicos por lurasidona. En la presente extensión abierta de 6 meses se confirmó el perfil de tolerabilidad de este fármaco, en coincidencia con las observaciones de trabajos anteriores. No se detectó ningún EA inesperado. Los EA más frecuentes fueron el insomnio, las náuseas, la acatisia y la ansiedad; no se registraron cambios metabólicos de consideración. En términos de la eficacia, el tratamiento sostenido se asoció con mejoras estables o crecientes en el transcurso del tiempo. Los puntajes del PETiT, SF-12 y MSQ reflejaron la aceptabilidad de la terapia a largo plazo, luego del cambio farmacológico.

El 39% de la cohorte evaluada en la presente ocasión presentaba trastorno esquizoafectivo, un fenómeno que permite la generalización de los resultados. Durante la fase de extensión, el 43.9% y 43.2% de los pacientes recibieron 80 o 120 mg diarios de lurasidona, respectivamente; sólo el 12.8% fue tratado con 40 mg por día.

Los hallazgos, en términos de la tolerabilidad, confirman los resultados de trabajos previos con lurasidona de 6 y 22 meses de duración, como también los obtenidos en estudios de 12 meses en los cuales la lurasidona se comparó con la quetiapina de liberación sostenida o la risperidona. Los efectos favorables de la lurasidona sobre el peso y las variables metabólicas son ventajas importantes en el contexto del tratamiento con agentes antipsicóticos, el cual por lo general debe mantenerse por períodos prolongados.

 

Conclusiones

En el presente estudio abierto de 6 meses de duración en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo tratados previamente con diversos antipsicóticos, el tratamiento con lurasidona por lo general se toleró bien. Los EA referidos con mayor frecuencia fueron el insomnio, las náuseas, la acatisia y la ansiedad. 

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Psiquiatría