Uso de Pimavanserina en Combinación con Risperidona o Haloperidol en Pacientes con Psicosis

• TITULO: Uso de Pimavanserina en Combinación con Risperidona o Haloperidol en Pacientes con Psicosis
• AUTOR : Meltzer H, Elkis H, Hacksell U y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pimavanserin, A Selective Serotonin (5-HT) 2A-Inverse Agonist, Enhances The Efficacy and Safety of Risperidone, 2 Mg/Day, But Does Not Enhance Efficacy of Haloperidol, 2 Mg/Day: Comparison With Reference Dose Risperidone, 6 mg/Day
• CITA : Schizophrenia Research 141(2-3): 144-152, Nov 2012
• MICRO : En pacientes con esquizofrenia y psicosis aguda, la combinación de pimavanserina y una dosis subóptima de risperidona fue significativamente más eficaz que la monoterapia con esta última y se asoció con menor incidencia de efectos adversos. La pimavanserina no potenció el tratamiento con 2 mg de haloperidol, dosis tan eficaz como la estándar de risperidona, pero se asoció con menos acatisia por haloperidol.

 

Introducción

La esquizofrenia se caracteriza por la presencia de síntomas positivos y negativos, disfunción cognitiva y déficit importantes en el desempeño social y laboral. Los fármacos antipsicóticos se dividen en típicos y atípicos, según el riesgo de provocar síntomas extrapiramidales asociado con su uso en dosis clínicamente eficaces. Ambos tipos de antipsicóticos son capaces de tratar los síntomas positivos en aproximadamente un 70% de los pacientes con esquizofrenia sin resistencia al tratamiento. Los efectos adversos más frecuentemente asociados con los antipsicóticos atípicos son metabólicos (aumento de peso, hiperlipidemia y diabetes mellitus tipo 2), mientras que los típicos se asocian especialmente con discinesia tardía (lo que implica mayor mortalidad) y disfunción cognitiva.

Si bien hay controversias al respecto, existen abundantes pruebas preclínicas y clínicas de que el antagonismo sobre los receptores 5-HT2A contribuye a la eficacia y la reducción de los efectos adversos motores de algunos antipsicóticos atípicos. Estos receptores se encuentran localizados en neuronas que utilizan glutamato, GABA, acetilcolina, serotonina o dopamina, y son generalmente excitatorias. Los antipsicóticos atípicos varían en gran medida en su afinidad por otros tipos de receptores, que afectan varias funciones cerebrales, y si bien algunos de los efectos mediados por estos receptores contribuyen con su eficacia y tolerabilidad, no todos son así. La farmacología que comparten los antipsicóticos típicos se limita al antagonismo sobre los receptores D2, lo que predice su eficacia y efectos adversos, tales como los síntomas extrapiramidales y el aumento de la prolactinemia. El tratamiento con agonistas inversos selectivos de los receptores 5-HT2A se asoció con mayor mejoría, en comparación con placebo, en algunos parámetros psicopatológicos en pacientes esquizofrénicos con episodios agudos de psicosis, una de las indicaciones que podría tener la adición del bloqueo de estos receptores al tratamiento con antipsicóticos. La ritanserina es un antagonista mixto 5-HT2A y 5-HT2C que en un estudio de cuatro semanas pareció mejorar los síntomas positivos y negativos de diez pacientes esquizofrénicos que cursaban episodios agudos de psicosis. El uso de la combinación de este fármaco con 6 mg diarios de risperidona en un ensayo controlado con placebo en pacientes con esquizofrenia crónica en quienes predominaban los síntomas negativos se asoció con mayor mejoría en estos últimos, entre las semanas 6 y 8 de tratamiento, pero no antes, sin diferencias entre los grupos en cuanto a los síntomas positivos o los parámetros psicopatológicos generales.

La pimavanserina es otro agonista inverso selectivo de los receptores 5-HT2A que en un estudio controlado con placebo redujo los delirios y las alucinaciones en pacientes con psicosis asociada con enfermedad de Parkinson. También se informó que aumenta la eficacia del haloperidol para inhibir la hiperactividad inducida por anfetaminas en ratas, y que actúa en forma sinérgica con el haloperidol y la risperidona para suprimir la hiperactividad inducida por un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato; estos son dos modelos aceptados de actividad antipsicótica. La pimavanserina también redujo la catalepsia y la hiperprolactinemia inducidas por haloperidol y risperidona, y fue más eficaz para potenciar esta última, en cuanto a atenuación de la catalepsia, que el haloperidol.

El objetivo del presente estudio fue investigar el efecto del tratamiento conjunto con pimavanserina y dosis aparentemente subóptimas de risperidona o haloperidol en pacientes con esquizofrenia crónica que presentan exacerbaciones agudas de los síntomas psicóticos.

 

Métodos

Para realizar este ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, a doble ciego, de seis semanas de duración, se incluyeron pacientes de 18 a 65 años que cumplían con criterios de esquizofrenia según la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, con una exacerbación reciente (que no fuera la primera) de síntomas psicóticos, sin resistencia al tratamiento. El puntaje basal en la Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS) debía ser de por lo menos 65, y debía haber al menos dos de los siguientes síntomas positivos: delirios, conductas alucinatorias, desorganización conceptual o suspicacia (al menos uno debía ser delirio o alucinaciones).

Se incluyeron 240 pacientes estadounidenses y 183 brasileños, y se los evaluó durante 2 a 14 días, tras lo cual fueron aleatorizados para recibir uno de cinco tipos de tratamiento: 6 mg diarios de risperidona y placebo (grupo 1), 2 mg diarios de risperidona y placebo (grupo 2), 2 mg diarios de risperidona y 20 mg de pimavanserina (grupo 3), 2 mg de haloperidol y 20 mg de pimavanserina (grupo 4) o bien 2 mg de haloperidol y placebo (grupo 5). Al momento de la aleatorización, los pacientes debieron abandonar todos los psicotrópicos que estuvieran recibiendo. La risperidona fue administrada en dos dosis diarias.

Se midieron los cambios en los puntajes de la PANSS, la Clinical Global Impression (CGI) y la escala de Calgary para depresión en la esquizofrenia, desde el inicio del estudio y en los días 8, 15, 22, 29, 36 y 43 del tratamiento. Se emplearon además la escala Barnes de acatisia y la de Simpson-Angus, al inicio del estudio y luego de cada consulta. Se evaluó la seguridad mediante el registro de efectos adversos y la realización de estudios de laboratorio, electrocardiograma, examen físico y medición de signos vitales, en los días 15 y 43 del estudio. Se determinaron los niveles plasmáticos de pimavanserina, haloperidol y risperidona y su metabolito.

Para el análisis estadístico se compararon los grupos mediante análisis de covarianza y la prueba de Mantel-Haenszel, y se evaluó el efecto de la pimavanserina sobre los otros fármacos mediante la prueba de la t.

 

Resultados

No se observaron diferencias significativas entre la edad, el sexo, la etnia, el índice de masa corporal, la proporción de internados o los puntajes en la PANSS o la CGI entre los cinco grupos de pacientes al inicio del estudio. De los 607 individuos evaluados inicialmente, fueron incluidos en el estudio 423 sujetos. Se detectó una diferencia significativa en los cambios en el promedio de puntajes en la PANSS entre los grupos (p < 0.0001) tras 43 días. En el grupo 3, la media de la reducción fue de 23.0 puntos (27.4%), en comparación con 16.3 puntos (18.6%) en el grupo 2 (p = 0.007), y el primer tratamiento fue significativamente mejor incluso luego del octavo día, con diferencias significativas en los síntomas negativos (p = 0.018) y la psicopatología general (p = 0.006), además de una tendencia a una mejor respuesta en los síntomas positivos (p = 0.058) en el día 43.

La tasa de abandono del tratamiento por cualquier causa en el grupo 2 fue del 50%, y la debida a falta de eficacia fue del 17.9% (en ambos casos, p = 0.05), significativamente mayores que las del grupo 3. En este último grupo, en la PANSS, además, el porcentaje de individuos con mejoría fue del 20% o mayor (p = 0.001), de por lo menos un 40% (p = 0.049), y del 50% (p = 0.039) o más, en comparación con el primer grupo.

En aquellos individuos con por lo menos un 20% de mejoría en la PANSS pertenecientes al grupo 3, la mejoría fue significativamente mayor en el día 15 del estudio, en comparación con el grupo 2 (p = 0.002); en un 72.5% de los sujetos del grupo 3 se observó este grado de mejoría en el día 43, de los cuales un 62.0% lo presentaba desde hacía dos semanas. Estos porcentajes fueron 63.2% y 41.7% para el grupo 1, respectivamente (p = 0.01). Las medias de los puntajes de la CGI fueron significativamente mejores tras 43 días de tratamiento en el grupo 3 (-1.3 puntos), en comparación con el grupo 2 (-0.9 puntos; p = 0.008), y esta diferencia fue evidente incluso desde el día 15 (p = 0.006), y en forma sostenida en los días 22 (p = 0.003), 29 (p = 0.003) y 36 (p = 0.002).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la reducción de los puntajes de la PANSS entre los grupos 1, 4 y 5, ni entre éstos y el grupo 3 (reducción de 23.2, 21.8, 25.1 y 23.0 puntos, respectivamente; p = 0.24 ente los grupos que recibieron haloperidol). En ninguna de las consultas la mejora de los puntajes en esta escala fue significativamente diferente entre los grupos 1 y 3, pero existen indicios de que en el segundo grupo habría una respuesta más rápida (indicada por la subescala de psicopatología general, p = 0.07 en los días 15 y 22). Tampoco se observaron diferencias significativas en los puntajes de la CGI entre los grupos 1 y 3. En el día 43, se detectó mejoría en los puntajes de la PANSS de al menos 20% en 63.6% de los individuos de ambos grupos que recibieron haloperidol. En el análisis de los puntajes de la CGI, nuevamente los resultados fueron similares entre los grupos 1, 4 y 5 (-1.2, -1.2 y -1.4 puntos, respectivamente), y la combinación de haloperidol y placebo fue tan eficaz como la de 6 mg de risperidona y placebo en todos los parámetros evaluados.

No se detectaron diferencias significativas entre las concentraciones plasmáticas de risperidona o su metabolito, o su cociente, en los días 15 o 43 entre los grupos que recibieron 2 mg de este fármaco y placebo o pimavanserina. En el grupo 1, los niveles de risperidona y su metabolito fueron 2.5 y 1.7 veces mayores que en los grupos tratados con 2 mg de este fármaco en los días 15 y 43, en ese orden. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la concentración de pimavanserina entre los grupos que recibieron además haloperidol o 2 mg de risperidona, tanto a los 15 como a los 43 días. Los niveles plasmáticos de haloperidol en el día 43 en quienes presentaban por lo menos un 20% de mejoría en el puntaje de la PANSS no fueron diferentes entre quienes recibieron o no pimavanserina.

No se detectaron diferencias significativas en la tolerabilidad motora entre los grupos que recibieron 2 o 6 mg de risperidona, pero tras 43 días se observó un menor aumento de la acatisia en quienes presentaban puntajes de 0 en la escala de Barnes al inicio del estudio y fueron incluidos en el grupo 3, en comparación con el grupo 2 (0.3 contra 0.9, p = 0.052). En cuanto a la escala de Simpson-Angus, en el grupo 4 hubo una reducción de 0.6 puntos en el día 43, en comparación con 0.3 puntos en el grupo 5 (p = 0.07); al comparar el grupo 4 con el 1, se observaron mejores resultados en esta escala en el primero (p = 0.06).

Los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron similares entre todos los grupos, y los más frecuentes fueron cefaleas, sedación, náuseas e intranquilidad. En los grupos que incluían pimavanserina, en comparación con placebo, se observó además somnolencia, náuseas y, en menor medida, dispepsia, diarrea y dolor en alguna extremidad. La incidencia de intranquilidad fue mayor en el grupo 3 (25.3%), pero no fue causa de abandono del tratamiento en ningún caso, ni hubo efectos adversos que pusieran en riesgo la vida ni fallecimientos en ninguno de los grupos que recibieron una combinación de fármacos. Los principales efectos adversos asociados con el abandono del tratamiento fueron psiquiátricos, neurológicos o gastrointestinales.

En 23 individuos se observaron en total 25 efectos adversos graves: cuatro sujetos en el grupo 3, cuatro en el 4, ocho en el 2, cinco en el 1 y dos en el 5. En el grupo 1, la ganancia de peso fue considerablemente mayor (18.9% de los individuos aumentaron al menos 7% de peso, contra 6.3% en el grupo 3, p = 0.03), en comparación con los dos grupos que recibieron tratamiento combinado, y no se observaron diferencias entre los grupos 4 y 5. Los incrementos en los niveles plasmáticos de glucosa y prolactina fueron considerablemente mayores en el grupo 1, en comparación con el grupo 3 (diferencia en la prolactinemia p = 0.0004 en el día 43, y p = 0.02 para la glucemia) y el 4 (diferencia en la prolactinemia p < 0.0001 en el día 43).

 

Conclusiones

El tratamiento con pimavanserina y 2 mg de risperidona fue tan eficaz como la terapia con únicamente 6 mg de risperidona tras 6 semanas de tratamiento, y el primero fue superior en el día 15, además de haber potenciado la mejoría en los síntomas negativos. En el grupo que recibió pimavanserina y 2 mg de risperidona se observaron significativamente menos efectos adversos motores y metabólicos en comparación con quienes recibieron sólo 6 mg del segundo fármaco. El tratamiento con 2 mg de haloperidol fue tan eficaz como el de 6 mg de risperidona y la combinación de haloperidol y pimavanserina en todos los momentos analizados, por lo que los autores postulan que la pimavanserina no potenció la eficacia del haloperidol, aunque podría reducir la acatisia y otros síntomas extrapiramidales asociados con el uso de este fármaco (sin que esto dependa de un efecto farmacocinético).

El tratamiento con pimavanserina y 2 mg de risperidona fue superior a la monoterapia con esta última en cuanto al puntaje total en la PANSS (p = 0.0007), los síntomas negativos (p = 0.018), la mejoría del 20% o mayor (p = 0.001) o de por lo menos 50% (p = 0.04) en esta escala y en los puntajes de la CGI (p = 0.008). En el primer grupo, el abandono por falta de eficacia fue menor que en el segundo, y similar al de los individuos que recibieron sólo 6 mg de risperidona. En el primer grupo el efecto parece ser más rápido que en este último.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Psiquiatría