Bioequivalencia de las Variables Farmacocinéticas del Treprostinil Sódico Administrado por Vía Subcutánea e Intravenosa

• TITULO : Bioequivalencia de las Variables Farmacocinéticas del Treprostinil Sódico Administrado por Vía Subcutánea e Intravenosa
• AUTOR : Laliberte K, Arneson C, Wade M
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics and Steady-State Bioequivalence of Treprostinil Sodium (Remodulin (R)) Administered by the Intravenous and Subcutaneous Route to Normal Volunteers
• CITA : Journal of Cardiovascular Pharmacology 44(2): 209-214, Ago 2004
• MICRO : Las variables farmacocinéticas en estado de equilibrio del treprostinil sódico, administrado por vía subcutánea o intravenosa en dosis de 10 ng/kg/min durante 72 horas, son bioequivalentes.

Introducción

La disnea, el dolor precordial y el síncope son las manifestaciones clínicas características de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), una enfermedad asociada con una evolución muy desfavorable. La HAP puede ser primaria o secundaria a cardiopatías congénitas o enfermedades del tejido conectivo, o vincularse con factores externos, por ejemplo, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y el uso de anorexígenos o drogas ilícitas. En la HAP, el principal hallazgo en el cateterismo del corazón derecho es el aumento de la presión media en la arteria pulmonar (PAP), de modo que el principal objetivo de los tratamientos farmacológicos es reducir la PAP y la resistencia vascular pulmonar. La prostaciclina y sus análogos, por ejemplo el treprostinil sódico, son terapias de elección en los enfermos con HAP.

El treprostinil sódico ha sido aprobado en los Estados Unidos y en otros países para la administración continua por vía subcutánea, en pacientes con HAP. En un estudio previo de 12 semanas, en el cual se incluyeron 470 enfermos con HAP, el tratamiento con treprostinil sódico se asoció con mejoras en la capacidad para el ejercicio, los índices de disnea, los signos y síntomas de la HAP, las variables hemodinámicas cardiopulmonares y la calidad de vida. El dolor en el sitio de infusión fue el efecto adverso más frecuentemente asociado con esta forma de terapia.

La eficacia y la seguridad de la administración de treprostinil sódico, en forma de infusión crónica continua por vía intravenosa, mediante la colocación de un catéter central, todavía no se conocen; cabe recordar que esta vía es la que se utiliza para la administración de epoprostenol sódico, un fármaco eficaz y seguro en los enfermos con HAP. No obstante, el tratamiento con epoprostenol se ve limitado por su inestabilidad bioquímica y su vida media de eliminación muy breve. La preparación de epoprostenol sódico es un proceso complejo y el fármaco debe mantenerse en frío antes de su reconstitución; una vez diluido, debe utilizarse en el transcurso de las 8 horas siguientes. Como consecuencia de la vida media tan breve, las interrupciones de la terapia, incluso por cortos períodos, pueden asociarse con complicaciones muy graves.

El treprostinil sódico es un compuesto más estable, asociado con mejores propiedades farmacocinéticas; por ejemplo, este fármaco es estable a temperatura ambiente y la estabilidad persiste hasta por 48 horas. La vida media es más prolongada, cercana a las 4 horas. Además, el treprostinil sódico se comercializa en solución acuosa, listo para ser usado.

En un estudio cruzado en voluntarios sanos, la biodisponibilidad del treprostinil sódico administrado por vía subcutánea fue del 100%, en comparación con la observada luego de la administración por vía intravenosa, en dosis de 15 ng/kg/min en infusión de 150 minutos. En otro trabajo en el cual se incluyeron sujetos sanos, la concentración plasmática en estado de equilibrio luego de la administración de treprostinil sódico por vía subcutánea se alcanzó en el transcurso de las 24 horas de iniciada la infusión de 2.5 a 15 ng/kg/min. En este espectro de dosis, la farmacocinética fue lineal. Por el momento, sin embargo, no se dispone de ningún estudio en el cual se hayan comparado las variables farmacocinéticas del treprostinil sódico, administrado por vía subcutánea e intravenosa. De establecerse la bioequivalencia en estado de equilibrio de ambas vías de administración, la información obtenida con el uso de treprostinil sódico por vía subcutánea en 975 pacientes/años podría ser aplicable a este fármaco administrado por vía intravenosa.

 

Métodos

El estudio, de diseño abierto y cruzado, se llevó a cabo en un único centro, en hombres y mujeres sanos, no fumadores, de 18 a 65 años y de 60 a 90 kg de peso.

Durante el primer período, los voluntarios fueron asignados al tratamiento con treprostinil sódico por vía subcutánea o intravenosa; el esquema opuesto se indicó en el segundo período.

La infusión subcutánea se realizó en el abdomen; la dosis del treprostinil sódico durante cada período de dosificación de 72 horas fue de 10 ng/kg/min. El treprostinil sódico por vía intravenosa se diluyó en solución salina; el índice de infusión fue de 1 ml/h. El treprostinil sódico por vía subcutánea se utilizó sin dilución, mediante bomba de infusión; el índice de infusión se ajustó de modo de alcanzar una dosis de 10 ng/kg/min. Las dos fases de tratamiento estuvieron separadas entre sí por un intervalo de 4 días. En cada fase se tomaron 36 muestras de sangre, hasta 72 horas después de la administración del fármaco, con la finalidad de determinar sus niveles séricos. El estado de equilibrio se definió entre las 48 y las 72 horas. Los niveles plasmáticos de treprostinil sódico se conocieron mediante cromatografía líquida y espectrometría de masa.

Antes de cada fase de terapia y después de éstas también se determinaron los parámetros bioquímicos de rutina y se valoraron la presión arterial sistólica y diastólica, la frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria. Se calcularon la concentración plasmática máxima (C_máx) y el área bajo la curva (ABC) de concentración y tiempo en estado de equilibrio (Cmáx_EE y ABC_EE, respectivamente); las comparaciones se realizaron con modelos lineales generalizados.

El criterio principal de valoración fue la bioequivalencia de las variables farmacocinéticas del treprostinil sódico en estado de equilibrio, administrado por vía intravenosa y subcutánea. La bioequivalencia se definió cuando los intervalos de confianza (IC) del 90% para el cociente de las medias geométricas ajustadas (vía intravenosa [IV]/vía subcutánea [SC]) para el ABC_EE y la Cmáx_EE estuvieron entre el 80% y el 125%. En los análisis se consideraron los valores obtenidos en todos los sujetos que recibieron treprostinil durante más de 24 horas. Otros parámetros analizados fueron el tiempo hasta la concentración máxima (T_máx), el ABC_{0 a 96 horas}, el ABC_infinito, la constante de eliminación (λ_z), el tiempo medio de eliminación (T_1/2), la depuración plasmática y el volumen de distribución.

 

Resultados

El análisis de seguridad se llevó a cabo en los 55 sujetos; sin embargo, sólo 51 de ellos recibieron treprostinil sódico por ambas vías durante más de 24 horas, de modo que se incluyeron en el análisis de las variables farmacocinéticas. El 60% de los participantes para el análisis de seguridad fue de sexo masculino; el 51% era de etnia blanca. Todos los sujetos tuvieron entre 18 y 63 años (36.2 años en promedio); la media del peso corporal fue de 73.9 kg, en tanto que la talla promedio fue de 171.3 cm.

Los perfiles farmacocinéticos de ambas vías de administración fueron similares durante la totalidad del período de infusión, incluso en estado de equilibrio (48 a 72 horas). La única diferencia importante fue la demora en la fase de eliminación, en las primeras 8 a 10 horas, luego de la administración por vía subcutánea, en comparación con la infusión por vía intravenosa, posiblemente como consecuencia del efecto de depósito del fármaco en el tejido subcutáneo y de su absorción continua.

Los cocientes de las medias geométricas ajustadas (IV/SC) y los IC del 90% para el ABC_EE y la Cmáx_EE fueron de 92.9% (89.8% a 96.1%) y de 106% (IC del 90%: 99.4% a 113%), respectivamente. Los IC estuvieron en el espectro de bioequivalencia, de 80% a 125% para ambos parámetros. Los cocientes individuales para el ABC_EE estuvieron entre 0.682 y 1.403, en tanto que los cocientes para la Cmáx_EE estuvieron entre 0.647 y 2.381.

La concentración mínima en estado de equilibrio y el promedio aritmético de la concentración plasmática en estado de equilibrio fueron similares; sin embargo, la magnitud de la fluctuación en estado de equilibrio fue algo mayor luego de la administración por vía intravenosa, respecto de la vía subcutánea.

En general, el ABC_infinito, el ABC_{0 a 96 horas}, la C_máx, el T_máx, el λ_z, el T_1/2, la depuración plasmática y el volumen de distribución fueron similares luego de la administración de treprostinil sódico por vía subcutánea e intravenosa. No obstante, el T_máx fue de 36.4 horas luego de la infusión por vía intravenosa y de 50.3 horas luego de la administración por vía subcutánea. La vida media de eliminación, una vez finalizada la infusión intravenosa y subcutánea, fue de 4.4 y 4.6 horas, respectivamente.

Ambas fases de tratamiento se asociaron con el mismo perfil de seguridad; no se registraron efectos adversos graves en ningún caso. Tres sujetos interrumpieron el protocolo en forma prematura por efectos adversos, probablemente vinculados con el tratamiento (dolor en el sitio de infusión, náuseas y vómitos y sangrado rectal).

La mayoría de los efectos adversos se relacionaron con el sitio de infusión, en ambos casos: dolor (SC: 59%, IV: 57%), eritema (67% y 55%, respectivamente), edema (IV: 43%) y reacciones en el sitio de aplicación (SC: 30%). Los restantes efectos adversos, presentes con una frecuencia superior al 10%, se relacionaron con los efectos farmacológicos del treprostinil sódico: cefaleas (61% y 53% en asociación con la infusión SC e IV, respectivamente), dolor mandibular (30% y 26%, en el mismo orden) y náuseas (22% y 23%, en igual orden). Las diferencias no fueron significativas en ningún caso; todas estas manifestaciones clínicas han sido referidas con anterioridad en pacientes tratados con epoprostenol y con análogos de prostaciclina.

 

Discusión

El presente estudio tuvo por objetivo principal evaluar la bioequivalencia del treprostinil en estado de equilibrio, administrado por vía intravenosa y subcutánea.

En los 51 individuos que recibieron treprostinil durante al menos 24 horas, las medias geométricas y los IC de los cocientes del ABC_EE y de la Cmáx_EE fueron del 92.9% (89.8% a 96.1%) y del 106% (99.4% a 113%), respectivamente. Las variables farmacocinéticas del treprostinil administrado por ambas vías, durante la infusión de 72 horas y después de ésta, fueron bioequivalentes en el estado de equilibrio. La vida media también fue similar en los dos casos, aunque más prolongada que la referida en dos trabajos anteriores, posiblemente como consecuencia de los diferentes límites de cuantificación de los ensayos utilizados en cada estudio para determinar los niveles séricos del treprostinil. Los autores agregan, además, que en las investigaciones previas, las variables asociadas con la administración por vía intravenosa no se determinaron en estado de equilibrio.

La infusión de 10 ng/kg/min de treprostinil se toleró bien; los efectos adversos fueron de intensidad leve y mejoraron sin complicaciones. Los efectos adversos asociados con el uso de análogos de prostaciclina fueron frecuentes, con ambas vías de administración, e incluyeron las cefaleas, el dolor mandibular y las náuseas. La incidencia similar con las dos formas de infusión confirma la equivalencia en términos del perfil de tolerabilidad.

Los efectos adversos en el sitio de infusión –el dolor, el eritema y la reacción alrededor del catéter para la administración subcutánea– fueron semejantes a los referidos con el epoprostenol administrado por vía periférica; sin embargo, ninguno de ellos es clínicamente relevante en el contexto de la administración por medio de catéteres centrales. Aunque ésta es la vía comúnmente utilizada para el tratamiento en los pacientes con HAP, no puede aplicarse en voluntarios sanos.

Las propiedades farmacocinéticas y la estabilidad del treprostinil son, sin duda, ventajas importantes, en comparación con el epoprostenol. No obstante, los hallazgos deberán confirmarse en pacientes con HAP, en quienes los síntomas de la enfermedad, la presencia de enfermedades intercurrentes y la utilización simultánea de otros fármacos pueden modificar las variables farmacocinéticas, respecto de las registradas en sujetos sanos.

 

Conclusión

Los hallazgos del presente estudio indican que la administración de treprostinil sódico por vía intravenosa y subcutánea se asocia con variables farmacocinéticas bioequivalentes, en estado de equilibrio. La administración de treprostinil sódico, por cualquiera de las dos vías durante 72 horas, a un índice de infusión de 10 ng/kg/min, se toleró bien. Los efectos adversos en el sitio de infusión fueron comparables en ambos casos y coincidentes con los referidos con anterioridad para el treprostinil.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología