Algunas Drogas Antiepilépticas Tienen Potencial Teratogénico

• TITULO : Algunas Drogas Antiepilépticas Tienen Potencial Teratogénico
• AUTOR : Wahid S, Khan R, Feroz Z y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Reduction in Mortality and Teratogenicity Following Simultaneous Administration of Folic Acid and Vitamin E With Antiepileptic, Antihypertensive and Anti-Allergic Drugs
• CITA : Journal of Pharmacy and BioAllied Sciences 6(3): 185-191, Jul 2014
• MICRO : El tratamiento farmacológico combinado durante el embarazo puede aumentar el potencial teratogénico de las drogas antiepilépticas. Dicho potencial puede reducirse si se administra ácido fólico y vitamina E.

 

Introducción y objetivos

Se estima que cerca de 45 millones de individuos padecen epilepsia en todo el mundo. De acuerdo con los datos disponibles, los hijos de madres epilépticas tienen un riesgo mayor de malformaciones congénitas en comparación con la población general. A propósito, el tratamiento con drogas antiepilépticas (DAE) durante el embarazo puede tener efectos teratogénicos. Lo antedicho permite suponer que el tratamiento de las embarazadas con epilepsia es un desafío para el profesional. A esto se suma la falta de información suficiente sobre los efectos teratogénicos de las DAE y la comorbilidad frecuente entre la epilepsia y otras enfermedades que también requieren un tratamiento farmacológico.

En la International Conference on Harmonization (ICH) se elaboraron recomendaciones para analizar la toxicidad reproductiva de las drogas que incluyen 3 segmentos. El primero se relaciona con los efectos del tratamiento sobre la fertilidad, el segmento II se vincula con la detección de teratogenia o toxicidad embrionaria, en tanto que el segmento III se refiere a los estudios perinatales y posnatales destinados a evaluar los defectos durante la última etapa del embarazo y la lactancia. Los efectos adversos posibles asociados con la exposición a los fármacos durante el embarazo incluyen la muerte, el retraso del crecimiento, las malformaciones y el déficit funcional.

La metildopa y la LO son sustancias empleadas durante el embarazo para el tratamiento de las pacientes con hipertensión arterial y rinitis alérgica, respectivamente. El ácido fólico y la vitamina E fueron agregados a dichas combinaciones con el fin de disminuir el riesgo de teratogénesis. De acuerdo con la información disponible, la suplementación con ácido fólico disminuye la aparición de defectos del tubo neural, espina bífida y otras anomalías congénitas. La vitamina E actúa como antioxidante y tiene un efecto protector principalmente a nivel circulatorio, cardíaco, neurológico, muscular y de los eritrocitos. La combinación de las vitaminas C y vitamina E disminuye el índice de malformaciones fetales y el daño tisular provocado por los radicales libres, además de mejorar la evolución fetal, entre otras ventajas.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los efectos teratogénicos de la lamotrigina (LT) y el levetiracetam (LV) al ser administrados en combinación con la metildopa y la loratadina (LO) durante el embarazo.

 

Materiales y métodos

El estudio se llevó a cabo en ratas hembra maduras albergadas en condiciones controladas de luz y temperatura. Los animales fueron divididos en 13 grupos de 7 integrantes cada uno. Uno de los grupos fue el control, en tanto que los grupos restantes recibieron tratamiento farmacológico por vía oral. Las drogas se administraron como monoterapia o combinadas. Las combinaciones empleadas incluyeron lamotrigina, metildopa y loratadina (LTMLO), lamotrigina, metildopa, loratadina y ácido fólico (LTMLOF), lamotrigina, metildopa, loratadina y vitamina E (LTMLOE), levetiracetam, metildopa y loratadina (LVMLO), levetiracetam, metildopa, loratadina y ácido fólico (LVMLOF) y levetiracetam, metildopa, loratadina y vitamina E (LVMLOE).

El tratamiento fue continuo hasta el nacimiento de las crías. Estas fueron evaluadas con el fin de conocer el potencial teratogénico de los agentes. Además, se sacrificaron dos ratas de cada grupo para analizar la histología uterina. La salud aparente de los animales y las crías fue evaluada una vez por semana hasta el día 21 de vida. También se evaluaron el peso materno, la cantidad de fetos vivos y muertos, el índice de mortalidad, el peso fetal, las malformaciones morfológicas y viscerales y las reacciones alérgicas cutáneas.

 

Resultados

Si bien no se observaron cambios aparentes del estado de salud de los animales que recibieron los diferentes tratamientos, 1 cría de cada 10 ratas tratadas con DMSO y LTMLO presentaron alergia cutánea. Los defectos faciales observados fueron leves y tuvieron lugar en el 10.94% y 10.71% de las crías expuestas a LT y LTMLO, respectivamente. También se observaron malformaciones en algunos de los fetos muertos pertenecientes a dichos grupos.

El retraso del crecimiento generalmente tuvo lugar dentro de los 2 meses de nacimiento y se observó en los grupos LTMLO, LTMLOF, LVMLO y LVMLOE. La administración de ácido fólico a los animales tratados con LT no mejoró el crecimiento. En cambio, la vitamina E tuvo un efecto favorable sobre el crecimiento de los fetos vivos expuestos a la LT. Esto no se observó entre los animales expuestos al LV que recibieron vitamina E, en tanto que en este caso la administración de ácido fólico tuvo un efecto notorio sobre el crecimiento de los fetos. El tratamiento con un solo fármaco no afectó el crecimiento.

El peso de las crías vivas no difirió significativamente entre los animales expuestos a las drogas y el grupo control. Dicho resultado no se modificó ante la administración de ácido fólico o vitamina E. En cambio, el peso de los fetos muertos fue significativamente bajo en los grupos LTMLO, LTMLOE, LVMLO, LVMLOF y LVMLOE en comparación con el peso de los fetos muertos pertenecientes al grupo control.

Los índices de mortalidad correspondientes a los grupos DMSO, LT y LV fueron 5.36%, 17.07% y 17.07%, respectivamente. La combinación de LT con metildopa y LO se asoció con un aumento de los índices hasta alcanzar 35.71%, en tanto que el agregado de ácido fólico a dicho esquema generó una disminución del índice de mortalidad hasta el 0%. El agregado de vitamina E también generó una disminución significativa de la mortalidad. La administración de LV combinado con metildopa y LO generó un aumento de los índices de mortalidad. No se observaron cambios significativos de dichos índices al agregar ácido fólico al esquema, en tanto que el agregado de vitamina E disminuyó significativamente este parámetro.

En general, la evaluación macroscópica del útero de las ratas no arrojó cambios significativos. Una muestra de cada uno de los grupos LVMLO, LVMLOF y LVMLOE presentó tejido embrionariocompatible con embarazo. No se observaron cambios microscópicos uterinos ante la administración de metildopa, ácido fólico, LO y vitamina E. En cambio, el tratamiento con LT se asoció con hemorragia y aumento del tamaño luminal. La combinación LTMLOF se vinculó con la infiltración inflamatoria del tejido y con áreas de necrosis, en tanto que el tratamiento con LVMLO, LVMLOF y LVMLOE se relacionó con la presencia de tejidos embrionarios normales compatibles con embarazo.

 

Discusión

Los resultados obtenidos indicaron que la salud general de las crías fue aceptable. No obstante, en algunos grupos se observaron crías muertas o déficit funcionales. Además, el tratamiento con DMSO y LTMLO se asoció con alergias cutáneas en el 20% de los casos, aún ante la administración de LO. La monoterapia con metildopa, LO, ácido fólico y vitamina E no generó malformaciones, retraso del crecimiento o muertes. En cambio, el tratamiento con LT se asoció con malformaciones, retraso del crecimiento y fetos nacidos muertos, en coincidencia con lo informado por otros autores. La combinación de LT, metildopa y LO también se vinculó con malformaciones, mortinatos y disminución del peso fetal y del índice de crecimiento. El agregado de ácido fólico a dicho esquema disminuyó significativamente el índice de malformaciones, aunque no afectó el índice de crecimiento. En cuanto al agregado de vitamina E al tratamiento con LTMLO, se observaron beneficios en términos de inhibición de las malformaciones, mejoría del índice de crecimiento y disminución de la mortalidad.

En coincidencia con lo informado en otros estudios, el tratamiento con LV se asoció con un retraso del crecimiento y con el nacimiento de fetos muertos. Asimismo, la combinación de LV, metildopa y LO se asoció con fetos nacidos muertos, disminución ponderal significativa y retraso del crecimiento fetal. El índice de crecimiento mejoró al agregar ácido fólico al esquema terapéutico, aunque el índice de mortalidad no se modificó. El agregado de vitamina E al tratamiento con LVMLO disminuyó significativamente la mortalidad, pero no modificó el índice de crecimiento. Puede indicarse que el tratamiento con ácido fólico es eficaz para prevenir la muerte y el retraso del crecimiento fetal. Asimismo, la vitamina E disminuyó los efectos teratogénicos. Estos resultados coinciden con lo informado por otros autores. Por último, la evaluación microscópica del útero de los animales expuestos al tratamiento con LT, LO y LTMLOF indicó cambios celulares como la necrosis. No obstante, es necesario contar con más estudios para obtener conclusiones definitivas al respecto.

 

Conclusión

El tratamiento farmacológico combinado durante el embarazo puede aumentar el potencial teratogénico de las DAE. Dicho potencial puede reducirse si se administra ácido fólico y vitamina E. Se aconseja que las pacientes tratadas con DAE que planifican un embarazo reciban 10 mg de ácido fólico y 60 mg de vitamina E por día con el fin de evitar los efectos teratogénicos de los fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Ginecología - Psiquiatría