Diferencias entre las Distintas Formulaciones Orales de Ácido 5 Aminosalicílico

• TITULO : Diferencias entre las Distintas Formulaciones Orales de Ácido 5 Aminosalicílico
• AUTOR : Sandborn W y colaboradores
• TITUO ORIGINAL : Oral 5-ASA Therapy in Ulcerative Colitis: What Are the Implications of the New Formulations
• CITA : Journal of Clinical Gastroenterology 42(4): 338-344, Abr 2008
• MICRO : Existen pocas diferencias en cuanto a la eficacia entre las distintas formulaciones orales de 5-ASA actualmente disponibles y la elección del tratamiento inicial debe basarse en las preferencias de los pacientes, la tolerabilidad y el cumplimiento del régimen de dosificación prescrito.

 

Introducción

El ácido 5 aminosalicílico (5-ASA) constituye la terapia de primera línea para la colitis ulcerosa (CU) leve a moderada; aunque su mecanismo exacto de acción no se dilucidó completamente. Se cree que actúa mediante una combinación de procesos antiinflamatorios a nivel de la mucosa colónica. Al respecto, se demostró que el receptor gamma activado por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR-gamma) está involucrado en la inflamación de la mucosa colónica que caracteriza a la CU y que es el objetivo terapéutico del 5-ASA. Se encontró que el 5-ASA induce la expresión del gen PPAR-gamma y de sus genes blanco mediante un ligando sintético en el sitio de unión del PPAR-gamma. Además de la activación del PPAR-gamma, se propusieron otros mecanismos del 5-ASA como la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, de la síntesis de leucotrienos quimiotácticos y de la síntesis de interleuquina 1 (IL-1); la activación del factor nuclear kappaB por el factor de necrosis tumoral alfa y la IL-1 y su acción antioxidante de los radicales libre de oxígeno. El 5-ASA también actúa tópicamente y se elaboraron geles rectales, líquidos y enemas para liberar el 5-ASA directamente en el sitio de inflamación, con mínima absorción sistémica; así como formulaciones orales. Los factores principales para la elaboración de las formulaciones de 5-ASA son la minimización de la absorción sistémica a partir del intestino delgado y la maximización de la liberación de la droga activa al sitio de inflamación en el colon. Sin embargo, las formulaciones rectales se asocian con efectos adversos indeseables como la pérdida de líquido y la distensión abdominal, la poca practicidad y la falta de adhesión terapéutica. En consecuencia, las formulaciones rectales se utilizan como terapia aditiva. Las formulaciones orales son más prácticas y preferidas por las pacientes, por lo cual se consideran la base del tratamiento para la CU leve a moderada. El diseño más popular de las formulaciones orales es una cápsula o comprimido con cubierta entérica resistente a los jugos gástricos, lo cual minimiza la absorción sistémica de 5-ASA en el tracto gastrointestinal superior y, una vez en el intestino delgado distal o el colon, se produce la liberación de 5-ASA por mecanismos de desintegración de la cubierta entérica dependientes o independientes del pH. En este artículo se analizan las diferencias entre las distintas formulaciones orales de 5-ASA en cuanto a su sistema de liberación, los datos existentes sobre la eficacia terapéutica y la tolerabilidad y la base racional para elegir a una formulación sobre otra.

 

Mecanismos de liberación de la droga

Formulaciones con puente azo

La primera formulación con puentes azo fue la sulfasalazina que consiste en una molécula de sulfapiridina ligada con un puente azo a una molécula de 5-ASA. Esta estructura es gastrorresistente y tiene una biodisponibilidad en el tracto gastrointestinal superior relativamente baja; mientras que una vez en el colon, las enzimas bacterianas azoreductasas rompen el puente azo y liberan la molécula activa. Esta estrategia también se empleó con otras drogas como la olsalazina y balsalazida. Para estos 3 agentes se demostró la eficacia de la liberación del 5-ASA.

Formulaciones con cubierta entérica y una membrana semipermeable

Diversas formulaciones de 5-ASA utilizan mesalamina (moléculas únicas de 5-ASA) dentro de una cubierta o película entérica que resiste a los jugos gástricos hasta el yeyuno o el íleon terminal y ciego donde el cambio en el pH produce la desintegración y la liberación del principio activo. La formulación Pentasa® comprende microesferas que contienen 5-ASA dentro de una membrana semipermeable, etilcelulosa, sensible a la humedad, que permite la liberación de la droga activa independientemente del pH. A diferencia de otras formulaciones, con Pentasa® la liberación de 5-ASA comienza en el duodeno y continúa a lo largo del resto del tracto gastrointestinal.

Si bien estas formulaciones son eficaces, las tasas de adhesión terapéutica en la práctica clínica son bajas (aproximadamente del 40%), lo cual impacta negativamente en los desenlaces clínicos y económicos.

Tecnología de sistema de matriz múltiple

La tecnología de sistema de matriz múltiple (MMX) comprende una cubierta dependiente del pH que retrasa la liberación de la droga hasta el íleon terminal, junto con excipientes hidrofílicos y lipofílicos diseñados para prolongar la liberación de 5-ASA a lo largo del colon. La película gastrorresistente que cubre el núcleo central MMX, retrasa la liberación inicial de la droga activa hasta que el comprimido está expuesto a un pH de 7 o más, generalmente hasta el íleon terminal. Esta formulación de mesalamina MMX permite la administración una vez por día y fue aprobada para el tratamiento de la CU en EEUU y Europa. La dosificación una vez por día permite mejorar la adhesión terapéutica.

Microgránulos

Las formulaciones con microgránulos de 5-ASA permiten una dosificación menos frecuente y son fáciles de tragar. Los datos existentes indican una liberación más prolongada de 5-ASA con las formulaciones con microgránulos.

  

Comparación de eficacia y tolerabilidad

La comparación de la eficacia de las diversas formulaciones de 5-ASA es muy difícil debido a las diferencias entre los estudios en variables importantes como la gravedad de la enfermedad, el instrumento utilizado para determinar la eficacia y la definición de los criterios principales y secundarios de valoración. Por ende, otros factores tales como el régimen de dosificación y la tolerabilidad deben tenerse en cuenta en la elección de la formulación.

Se encontraron escasas diferencias en la eficacia entre las formulaciones de sulfasalazina y las de 5-ASA que no contienen sulfuro. En un metanálisis, las formulaciones de 5-ASA que no contienen sulfuro mostraron una tendencia hacia un mejor beneficio terapéutico con respecto a la sulfasalazina en la inducción de las remisiones. Por el contrario, en otro metanálisis, la sulfasalazina fue más eficaz que otras formulaciones de 5-ASA en el mantenimiento de las remisiones clínicas o endoscópicas. La significación clínica de estas diferencias menores en la eficacia es incierta. Debido a que las diferencias encontradas en la eficacia son menores, las nuevas formulaciones de 5-ASA posiblemente aventajen a la sulfasalazina por su seguridad y tolerabilidad.

Los estudios de comparación identificaron diferencias leves en la eficacia entre las formulaciones que no contienen sulfuro. La formulación de mesalamina MMX fue más eficaz que el placebo en la inducción de la remisión clínica y endoscópica de la CU leve a moderada. Los datos existentes indican que los microgránulos son una alternativa eficaz a los comprimidos de mesalamina en la inducción de los períodos de remisión.

A pesar de los diversos ensayos que evaluaron el efecto de la dosis de 5-ASA sobre la eficacia clínica, no queda claro si existe una relación dosis respuesta para el 5-ASA. Con los datos existentes, hay poco consenso acerca de una posible relación dosis respuesta para las nuevas formulaciones de 5-ASA en la inducción de las remisiones en las personas con CU. Los resultados de diversos metanálisis indican una posible relación dosis respuesta para las dosis de 5-ASA de 3 g/día o más; aunque tuvieron limitaciones como la exclusión de estudios grandes. Pocas investigaciones determinaron si la mesalamina tiene una relación dosis respuesta en la terapia de mantenimiento. Los metanálisis de los escasos estudios existentes no encontraron una relación dosis respuesta para la mesalamina oral en dosis de 2 g/día. Si bien se encontraron diferencias en la disponibilidad de 5-ASA a nivel de la mucosa colónica con las distintas formulaciones y dosis, todavía no se aclararon los beneficios clínicos de la dosis de 5-ASA de 3 g/día o más en la inducción de la remisión.

La tolerabilidad de las diversas formulaciones de 5-ASA parece ser similar. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento de las formulaciones que no contienen sulfuro son náuseas y cefaleas y no parecen estar relacionadas con la dosis. La olsalazina produce diarrea en algunos casos debido a la secreción ileal. La pancreatitis es un efecto adverso raro asociado con la terapia aguda con 5-ASA; aunque generalmente se considera una reacción de hipersensibilidad en los pacientes no tratados previamente. Además, se encontró que los pacientes con CU tienen un riesgo 1.5 veces superior de presentar pancreatitis que las personas sanas. La sulfasalazina tiene una menor tolerabilidad en comparación con otras formulaciones de 5-ASA y los efectos adversos más frecuentes son náuseas, vómitos, dispepsia, anorexia y cefaleas. Un efecto raro, pero potencialmente mortal, de la sulfasalazina es la agranulocitosis.

La sulfasalazina aún tiene un papel en la terapia de mantenimiento en los pacientes que la toleran, pero cada vez más se indican las formulaciones que no contienes sulfuro, por su mejor perfil de seguridad, a pesar de su mayor costo.

Cambios entre las diferentes terapias con 5-ASA

Si bien las terapias con 5-ASA son eficaces en hasta el 80% de los pacientes, en algunos no hay respuesta o puede haber un empeoramiento de la enfermedad frente a un tratamiento en particular. En estos casos el incremento de la dosis puede mejorar la eficacia. Sin embargo, si existen temores en cuanto a la tolerabilidad, puede ser una buena opción el cambio por otra formulación de 5-ASA, especialmente si la persona recibe sulfasalazina u olsalazina. Es importante considerar que un incremento en la dosis, sin un cambio en la formulación, puede producir un aumento en la cantidad de comprimidos o en la frecuencia de dosificación, que impactan negativamente en la adhesión terapéutica. En estos casos puede ser útil el cambio a formulaciones con 5-ASA que requieren menos dosis diarias, lo cual puede mejorar la adhesión terapéutica. La decisión de cambiar de terapia debe basarse en la necesidad de mejorar el control de la enfermedad o la tolerabilidad, lograr una mejor adhesión terapéutica y satisfacer las preferencias de los pacientes. Si bien son necesarias más investigaciones, los datos disponibles indican que los pacientes con respuesta poco satisfactoria a una formulación oral de 5-ASA pueden beneficiarse con el aumento de la dosis o el cambio a otra formulación.

 

Conclusión

Las terapias con 5-ASA por vía oral constituyen la mejor opción terapéutica para la mayoría de los pacientes con CU leve a moderada. Existen pocas diferencias en cuanto a la eficacia entre las distintas formulaciones orales de 5-ASA actualmente disponibles y la elección del tratamiento inicial debe basarse en las preferencias de los pacientes, la tolerabilidad y el cumplimiento del régimen de dosificación prescrito.

 

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Gastroenterología