Eficacia y Tolerabilidad de la Mesalazina con Sistema de Matriz Múltiple en la Colitis Ulcerosa Leve a Moderada

• TITULO : Eficacia y Tolerabilidad de la Mesalazina con Sistema de Matriz Múltiple en la Colitis Ulcerosa Leve a Moderada
• AUTOR : Yang L, McCormack P
• TITULO ORIGINAL : MMX(R) Mesalazine: A Review of Its Use in the Management of Mild to Moderate Ulcerative Colitis
• CITA : Drugs 71(2): 221-235 2011
• MICRO : La mesalazina con sistema de matriz múltiple parece ser una opción valiosa en el tratamiento de pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada. 

 

Introducción

La colitis ulcerosa (CU) es un trastorno intestinal crónico que se caracteriza por la inflamación de la mucosa del recto y, con frecuencia, de una porción del colon. Se presentan episodios recurrentes de remisiones y recaídas. La clasificación de Montreal, apoyadapor la European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO), divide a la CU en 3 tipos según el grado de compromiso intestinal: proctitis (sólo está afectado el recto), colitis distal (desde el colon distal a la flexura esplénica) y colitis extensa (compromiso también del colon proximal hasta el ángulo esplénico). La CU es relativamente común en las naciones desarrolladas, aunque su incidencia difiere entre los países (0.5 a 24.5 por 100 000). La CU y la enfermedad de Crohn son las formas más frecuentes de enfermedad inflamatoria intestinal. La patogénesis de la CU es complicada y parece ser consecuencia de una interacción compleja entre la predisposición genética, los factores desencadenantes ambientales y la desregulación de la respuesta inmune. La respuesta inflamatoria excesiva parece ser a los antígenos microbianos intestinales, principalmente las bacterias comensales. Los síntomas más comunes de la CU son la diarrea, el sangrado rectal y la fatiga. La primera línea de tratamiento recomendada para la CU leve a moderada es la administración rectal o por vía oral de mesalazina o de fármacos que contienen mesalazina, como sulfasalazina, olsalazina y balsalazida. La mesalazina con sistema de matriz múltiple (MMX) es una formulación de liberación prolongada, gastrorresistente, de altas dosis, que permite la administración por vía oral una vez por día. La mesalazina MMX contiene un polímero gastrorresistente que se desintegra sólo a un pH de 7 o más, para liberar la droga al colon. La matriz lipófila que contiene mesalazina dentro de una matriz hidrófila permite la liberación lenta y gradual de la droga. En esta reseña se analizaron las propiedades farmacológicas de la mesalazina MMX, su eficacia terapéutica y tolerabilidad en personas con CU leve a moderada.

 

Propiedades farmacológicas

El mecanismo de acción de la mesalazina en la CU no se dilucidó completamente, pero generalmente se atribuye a sus efectos antiinflamatorios sobre la mucosa intestinal, tales como la inhibición de la producción de mediadores proinflamatorios y citoquinas in vitro y la inhibición de la activación del factor nuclear kappa B. La mesalazina fue capaz de proteger contra el daño inducido por el interferón gamma y las especies reactivas de oxígeno en los estudios in vitro, mientras que en los modelos de animales con CU, esta droga activó al receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas y restauró el equilibrio angiogénico en los niveles de factores angiogénicos y antiangiogénicos. En las personas con CU o enfermedad inflamatoria intestinal, la administración de mesalazina o fármacos que la contienen se asoció con un riesgo inferior de cáncer colorrectal, atribuible, entre otras, a sus acciones sobre el ciclo celular.

Los efectos tópicos de la mesalazina MMX sobre la mucosa colónica se cree que son dependientes de su absorción sistémica o sus concentraciones plasmáticas. La absorción sistémica de mesalazina después de la administración de dosis únicas o múltiples de 2.4 o 4.8 g una vez por día en individuos sanos fue del 21% al 24% de la dosis suministrada. La absorción relativa de la droga fue principalmente en el colon (80.1%), seguida por un 19.9% en el intestino delgado. La administración de mesalazina MMX una vez por día se asoció con una gran variabilidad farmacocinética individual en voluntarios sanos. El suministro concomitante de mesalazina MMX con una dieta rica en grasas se correlacionó con un incremento en la exposición sistémica (91% de aumento en la concentración plasmática máxima y 16% de incremento en el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo). El estado de equilibrio generalmente se alcanzó en los 2 días y la acumulación de la droga fue de 1.1 veces con la dosis de 2.4 g/día y de 1.4 veces con la dosis de 4.8 g/día por encima de lo predicho con la farmacocinética de dosis única. En los pacientes con CU leve o moderada tratados con mesalazina MMX en dosis de 2.4 o 4.8 g una vez por día durante 8 semanas, la media geométrica de las concentraciones plasmáticas de mesalazina fueron de 511.4 y 1 926 ng/ml, mientras que la media geométrica de las concentraciones en la mucosa del área inflamada fueron de 6.9 y 48.8 ng/mg, con las dosis respectivas. Con una concentración plasmática de 2 500 ng/ml, la mesalazina tuvo una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 43% y un volumen de distribución de 18 l. Si bien la mesalazina atraviesa la placenta, las concentraciones fetales son bajas. La mesalazina se metaboliza en el hígado y la mucosa intestinal por la N-acetiltransferasa para producir un solo metabolito inactivo principal, el ácido N-acetil-5-aminosalicílico. La excreción es principalmente por vía renal, como su metabolito (más del 13% de la dosis administrada) o como droga sin cambios (menos del 8%). La vida media de eliminación de la mesalazina MMX varió entre 7 y 10 horas.

No hay datos sobre las interacciones potenciales de la mesalazina MMX con otros fármacos. Se documentó un riesgo aumentado de efectos adversos renales cuando la mesalazina se administró concomitantemente con drogas con potencial nefrotóxico, como la azatioprina y los antiinflamatorios no esteroides. La mesalazina puede disminuir la actividad anticoagulante cuando se suministra concomitantemente con los anticoagulantes de tipo cumarínicos (warfarina), y se recomienda el control estricto del tiempo de protrombina.

 

Eficacia terapéutica

Se evaluaron los ensayos en fase III y IV sobre mesalazina MMX en dosis aprobadas para la inducción o el mantenimiento de la remisión en los pacientes con CU. Las dosis máximas aprobadas fueron de 4.8 g/día para la inducción y 2.4 g/día para el mantenimiento una vez por día; algunos estudios utilizaron un régimen de 2 veces por día. Todas las investigaciones incluyeron a las personas con CU leve a moderada y la medicación se administró por vía oral.

La eficacia clínica de mesalazina MMX como terapia de inducción en las personas con CU se evaluó en 2 ensayos en fase III, multicéntricos, controlados con placebo, a doble ciego, aleatorizados, de 8 semanas de duración, y en un estudio de extensión de tipo abierto, que consistió en una fase de inducción de 8 semanas y una de mantenimiento de 12 meses. En las personas con CU leve a moderada, el tratamiento con mesalazina MMX por 8 semanas fue más eficaz que el placebo en la terapia de inducción. La remisión clínica y endoscópica se alcanzó en el 29.2% al 41.2% de los pacientes, mientras que la mejoría clínica o endoscópica se logró en el 55.7% al 76.5%. El 59.5% de los individuos logró la remisión clínica y endoscópica en la fase de inducción de 8 semanas del estudio de extensión, independientemente del tratamiento recibido en los ensayos previos en fase III de 8 semanas. Es posible que algunos pacientes que no alcanzaron la remisión después de 8 semanas se beneficien con un período de tratamiento más prolongado (hasta 16 semanas).

La eficacia de mesalazina MMX como terapia de mantenimiento en las personas con CU se evaluó en 2 ensayos en fase III, multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego o de tipo abierto, de 12 meses de duración, y en un estudio en fase IV, multicéntrico, no comparativo, de 12 meses. La mesalazina MMX fue eficaz como terapia de mantenimiento en la mayoría de los pacientes, con mantenimiento de la remisión en el 60.9% al 68.5% de los casos y recaídas en el 6.8% al 35.6%. La mesalazina MMX fue tan eficaz como una formulación oral con mesalazina de liberación retardada en dosis de 0.8 g 3 veces por día. Si bien la adhesión terapéutica fue alta en los 3 ensayos de mantenimiento de 12 meses (> 85%), el impacto de dosis altas de mesalazina MMX una vez por día sobre el tratamiento a largo plazo resta ser determinado. En los pacientes con CU que recibieron formulaciones de mesalazina distintas de MMX, la falta de adhesión terapéutica se asoció con una mayor probabilidad de recurrencia de la enfermedad, mayor costo y menor protección frente al desarrollo de cáncer colorrectal.

 

Tolerabilidad

Los datos sobre la tolerabilidad de la mesalazina MMX se obtuvieron de los estudios realizados en el Reino Unido y EE.UU. sobre inducción de la remisión y el mantenimiento en la CU. La mesalazina MMX fue generalmente bien tolerada, sin diferencias clínicamente significativas con respecto al placebo o la formulación oral con mesalazina de liberación retardada. No se encontraron relaciones dependientes de la dosis. La mayoría de los efectos adversos vinculados con el tratamiento fueron leves a moderados y, principalmente, gastrointestinales, aunque las cefaleas fueron el evento adverso relacionado con el tratamiento específico más común durante el tratamiento a corto plazo. Las reacciones adversas graves comprendieron agravamiento de la CU, melena, pancreatitis aguda y nefrolitiasis. Las tasas de abandono de los estudios debido a los efectos adversos fue baja con el uso de mesalazina MMX.

 

Consideraciones farmacoeconómicas

Con excepción del análisis de rentabilidad del Reino Unido, en general no se cuenta con análisis farmacoeconómicos sobre el uso de mesalazina MMX en el tratamiento de la CU. Los resultados de la investigación mencionada indican que el empleo de mesalazina MMX para la inducción y el mantenimiento de la remisión en pacientes adultos con CU leve moderada es rentable con respecto a la formulación oral con mesalazina de liberación retardada, si bien el estudio tuvo sus limitaciones.

 

Dosis y administración

La mesalazina MMX está indicada para la inducción de la remisión y la terapia de mantenimiento en los adultos con CU leve a moderada en la Unión Europea. Las dosis recomendadas de mesalazina MMX son de 2.4 o 4.8 g/día por hasta 8 semanas como terapia de inducción y de 2.4 g una vez por día como terapia de mantenimiento. Los comprimidos deben ingerirse enteros y con las comidas. La mesalazina MMX está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos o cualquiera de los componentes de la mesalazina MMX y en aquellos con insuficiencia renal grave.

 

Conclusión

La mesalazina MMX, en dosis de 2.4 o 4.8 g/día una vez por día durante 8 semanas, fue superior al placebo como terapia de inducción en pacientes con CU leve a moderada. En los ensayos sobre la terapia de mantenimiento de 12 meses de duración, la mesalazina MMX, en dosis de 2.4 g/día, mantuvo la remisión en aproximadamente dos tercios de los casos y fue tan eficaz como la formulación oral con mesalazina de liberación retardada en dosis de 2.4 g/día. En general, la mesalazina MMX fue bien tolerada en los estudios clínicos a corto y largo plazo. La mesalazina MMX parece ser una opción valiosa en el tratamiento de las personas con CU leve a moderada.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Gastroenterología