Avances en el Tratamiento de la Colitis Ulcerosa

• TITULO : Avances en el Tratamiento de la Colitis Ulcerosa
• AUTOR : Blonski W, Buchner A, Lichtenstein G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Ulcerative Colitis
• CITA : Current Opinion in Gastroenterology 30(1): 84-96, Ene 2014
• MICRO : El tratamiento de la colitis ulcerosa es secuencial y debe ser adaptado a las necesidades del paciente, ya que no existe una medicación universalmente eficaz. Las opciones disponibles incluyen a los salicilatos, a los corticoides, a los inmunosupresores y a los anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral alfa.

Introducción y objetivos

La colitis ulcerosa es una enfermedad con un patrón característico de alternancia entre períodos de actividad y períodos de inactividad, en el 80% al 90% de los pacientes. Según los estudios poblacionales, después del inicio de la enfermedad sobreviene una evolución hacia una forma intermitente en el 40% al 65% de los pacientes y una evolución hacia una forma activa continua en el 5% al 10% de los pacientes. En un estudio poblacional escandinavo sobre 1 161 pacientes, se vio que, al inicio de la enfermedad, el 71% de ellos tenía una forma moderada, el 20% una forma leve y el 9% una forma grave; luego de 25 años de seguimiento, la probabilidad acumulativa de presentar una evolución intermitente fue del 90 por ciento. Las tasas de colectomía fueron del 20% a los 10 años y del 30% a los 25 años.

El tratamiento de la colitis ulcerosa es secuencial y debe ser adaptado a la medida del paciente, ya que no existe una medicación universalmente eficaz. Las opciones disponibles incluyen los salicilatos, los corticoides, los inmunosupresores (como la azatioprina y la 6-mercaptopurina) y los anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). El objetivo de esta revisión fue reunir la información reciente disponible sobre el tratamiento de la colitis ulcerosa, con un énfasis especial en el uso de los nuevos fármacos anti-TNF alfa.

 

Aminosalicilatos

Dentro de los agentes de primera línea para la inducción y el mantenimiento de la colitis ulcerosa activa, de gravedad leve a moderada, están las formulaciones orales del ácido 5-aminosalicílico (5-ASA). Un metanálisis reciente, publicado por la base de datos Cochrane, reunió los datos de 48 estudios clínicos controlados y aleatorizados (ECA), de diseño paralelo, que evaluaron la eficacia, la relación de dosis y respuesta, y la seguridad del 5-ASA oral, frente a placebo y frente a la sulfasalazina y a otras formulaciones orales, para inducir la remisión en pacientes con colitis ulcerosa activa, de leve a moderada, con un tiempo mínimo de tratamiento de 4 semanas.

El 5-ASA fue superior al placebo para inducir una remisión completa. La mesalamina (mesalazina) en un sistema de matriz múltiple (MMX) y las dosis incrementales de 5-ASA por encima de 2 g/día demostraron el máximo beneficio. La tasa de fracasos fue similar para todas las formulaciones orales. Los datos agrupados indican que las dosis mayores de mesalamina MMX (4.8 g/día) produjeron tasas de curación significativamente más altas que las dosis menores (2.4 g/día), en las formas moderadas de colitis ulcerosa (80% frente a 68%, p = 0.012), pero no en las formas leves (84% frente a 88%, p = 0.765). La diferencia en la tasa de cicatrización fue mayor para los pacientes que habían recibido múltiples fármacos previos. Los datos del metanálisis sugieren que la asociación de la formulación oral con la administración rectal logra las mayores tasas de remisión.

En general, las formulaciones del 5-ASA fueron bien toleradas. Los efectos adversos más comunes incluyeron cefaleas, náuseas, dolor abdominal, cólicos intestinales, rinofaringitis, exantemas, anorexia, flatulencia, mareos y fiebre.

La recomendación actual es comenzar el tratamiento con sulfazalacina y cambiar por 5-ASA en caso de intolerancia, dado que las formulaciones orales de 5-ASA son más costosas. No existe aún un criterio definitivo para la indicación del tratamiento combinado (oral/rectal). Para el tratamiento de mantenimiento, se recomienda la sulfazalacina, que ofrece mejores resultados que las formulaciones orales de 5-ASA. Una contraindicación relativa de la sulfazalacina puede estar en su mayor tasa de infertilidad masculina, frente a otras formulaciones.

 

Corticoides sistémicos

Los corticoides convencionales, como prednisona, están indicados en los pacientes con colitis ulcerosa, si no se observa una respuesta adecuada luego de 10 a 14 días de tratamiento con 5-ASA oral y rectal, o en las situaciones clínicas donde sea conveniente lograr una remisión rápida de la enfermedad. La prednisona oral ha mostrado ser el tratamiento más eficaz para inducir la remisión en un promedio de entre 7 días y 14 días, cuando se administra en dosis de 40 mg a 60 mg diarios. En los pacientes internados, puede utilizarse la metilprednisolona intravenosa (60 mg/día) o la hidrocortisona intravenosa (300 mg/día). Una vez lograda la remisión, se recomienda la reducción progresiva de la dosis de corticoides a razón de 5 mg a 10 mg diarios. Algunos pacientes pueden requerir corticoides durante 3 meses a 6 meses.

La eficacia global de los corticoides en la colitis ulcerosa fue evaluada en un metanálisis reciente de 5 ECA, en el que se compararon los corticoides con placebo. Las tasas de remisión variaron entre el 13% y el 80%. La probabilidad de no lograr la remisión fue significativamente menor en el grupo tratado con corticoides (riesgo relativo [RR] 0.65; intervalo de confianza [IC] 95%: 0.45 a 0.93); el número por intención de tratar (NNT) fue de 3. Se observaron efectos adversos asociados con el uso de corticoides, tales como infecciones, aumento de peso, hiperglucemia, acné, hirsutismo, osteopenia e hipertensión arterial. Los corticoides sistémicos no están recomendados para el mantenimiento de las remisiones de la enfermedad.

La alta tasa de efectos adversos de los corticoides incentivó la búsqueda de formulaciones de corticoides menos tóxicas. El uso de budesonida oral no produjo resultados satisfactorios. La budesonida oral de liberación colónica (budesonide MMX) ha sido evaluada recientemente. Los datos disponibles indican una eficacia mayor que la del placebo, pero menor que la mesalamina MMX para lograr la remisión de la colitis ulcerosa activa.

 

Azatioprina y 6-mercaptopurina

Las normas de las asociaciones estadounidenses de gastroenterología recomiendan el uso de azatioprina o de 6-mercaptopurina en los pacientes con exacerbaciones graves de la colitis ulcerosa, y en la colitis ulcerosa activa moderada que no responde a los corticoides orales. La dosis diaria recomendada es de 2 a 3 mg/kg para la azatioprina y de 1 a a1.5 mg/kg para la 6-mercaptopurina. La acumulación de metabolitos activos aumenta la probabilidad de efectos tóxicos medulares y hepáticos.

El tratamiento con azatioprina sola no ha demostrado ser eficaz para inducir la remisión de una exacerbación de la colitis ulcerosa. Sin embargo, la azatioprina reduce el requerimiento de corticoides y su dependencia. La azatioprina y la 6-mercaptopurina parecen ser eficaces para el mantenimiento de las remisiones en aquellos pacientes que presentan intolerancia a la mesalamina o a la sulfasalazina, y en aquellos pacientes que requieren tratamientos reiterados con corticoides. La gravedad de algunos efectos adversos (aplasia medular, pancreatitis, hepatitis, mayor riesgode linfomas) ha limitado la utilización más generalizada de la azatioprina y de la 6-mercaptopurina en los pacientes con colitis ulcerosa.

Ciclosporina

El tratamiento con ciclosporina intravenosa es un tratamiento de segunda línea (tratamiento de rescate) reservado para los pacientes con colitis ulcerosa refractaria a los corticoides. La ciclosporina ha sido comparada con los fármacos anti-TNF (infliximab) en pacientes con colitis ulcerosa grave refractaria a los corticoides en altas dosis. El criterio principal de valoración fue la necesidad de colectomía. No se encontraron diferencias en las tasas de colectomía a los 3 meses (odds ratio [OR] = 0.86; IC 95%: 0.31 a 2.41) ni a los 9 meses (OR = 0.60; IC 95%: 0.19 a 1.89). Tampoco hubo diferencias en las complicaciones posoperatorias ni en las reacciones adversas.

Un metanálisis reciente de 2 ECA reveló que la ciclosporina intravenosa (4 mg/kg/día por 14 días), asociada a hidrocortisona intravenosa, fue superior al lacebo y al tratamiento con hidrocortisona intravenosa sola.

Si bien los estudios hasta la fecha han analizado un número limitado de pacientes, los datos obtenidos sugieren que la ciclosporina tiene un lugar en el tratamiento de las formas graves de colitis ulcerosa, como una terapia intermedia entre los inmunomoduladores y la colectomía.

 

Anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF alfa)

El infliximab fue el primer anticuerpo anti-TNF alfa aprobado para el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave. El fármaco reduce los signos y los síntomas, induce la remisión clínica, promueve la cicatrización de la s lesiones de la mucosa colónica y reduce el requerimiento de corticoides. Antes de la infusión de infliximab puede considerarse la administración de corticoides, de azatioprina, de 6-mercaptopurina, o de una asociación de estos fármacos, para reducir la formación de anticuerpos dirigidos contra el infliximab. Los datos surgidos de un metanálisis en la base de datos Cochrane indican que el infliximab es superior al placebo y superior al tratamiento convencional con corticoides e inmunomoduladores. Los eventos adversos fueron similares en ambos grupos con tratamiento activo, mientras que el porcentaje de pacientes con infecciones fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento con infliximab (30% frente a 21%, p = 0.001). Las reacciones agudas ante la infusión de infliximab se reportaron en 8% a 12% de los pacientes. También se informó un caso de tuberculosis pulmonar y un caso de histoplasmosis cerebral, lo que indica la necesidad de evaluar la presencia de tuberculosis en los pacientes que reciben el fármaco.

El adalimumab y el golimumab son nuevos anticuerpos anti-TNF alfa totalmente humanos, que han sido recientemente aprobados para su uso como agentes de inducción y de mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa moderada a grave, sin adecuada respuesta a los corticoides. Ambos fármacos pueden ser administrados por inyección subcutánea. Los estudios de eficacia, tolerancia y seguridad son aún escasos y actualmente se cuenta sólo con datos preliminares.

 

Conclusiones

El tratamiento de la colitis ulcerosa es secuencial y debe adaptarse al paciente individual, dado que no existe una estrategia universalmente eficaz. El tratamiento con 5-ASA oral debe iniciarse en los pacientes con enfermedad leve a moderada; ante la ausencia de respuesta adecuada, puede requerirse un ciclo de corticoides. Si el paciente responde adecuadamente a los corticoides, la introducción de azatioprina o de 6-mercaptopurina permite un descenso gradual de los corticoides.

El infliximab, el adalimumab y el golimumab pueden administrarse en los pacientes que no responden al tratamiento convencional con corticoides, azatioprina y 6-mercaptopurina.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología