Influencia del Polimorfismo (T-786C) del Gen de la Óxido Nítrico Sintasa sobre el Riesgo de Accidente Cerebrovascular Isquémico

• TITULO : Influencia del Polimorfismo (T-786C) del Gen de la Óxido Nítrico Sintasa sobre el Riesgo de Accidente Cerebrovascular Isquémico
• AUTOR : Liu R, Geng P, Di H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Association Between Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphism (T-786C) and Ischemic Stroke Susceptibilit: A Meta Analysis
• CITA : International Journal of Neuroscience 124(9): 642-651, Sep 2014
• MICRO : Los resultados del presente metanálisis sugieren que, en comparación con el alelo T, los sujetos de 60 a 65 años portadores del alelo C tienen más riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular isquémico.

Introducción

En la China se producen alrededor de 2.5 millones de nuevos episodios de accidentes cerebrovasculares (ACV) por año; cerca de 1.6 millones de personas mueren por este motivo. Se estima que las consecuencias desfavorables asociadas con el ACV serán cada vez mayores; de hecho, el ACV es la segunda causa de mortalidad y la primera de incapacidad en el mundo.

El ACV isquémico es la forma más común de ACV; la arteriosclerosis, la enfermedad cardíaca, las vasculitis, la hipertensión arterial, el tabaquismo y la susceptibilidad genética son los principales factores involucrados en su etiopatogenia.

La óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS, por su sigla en inglés) es una enzima esencial para la síntesis de óxido nítrico (NO, por su sigla en inglés) a partir de L-arginina. El NO cumple un papel decisivo en diversos procesos biológicos, como la regulación del flujo sanguíneo cerebral, la termogénesis y la modulación de la actividad neuronal. La mayoría de las acciones del NO están mediadas por la vía del guanosina-monofosfato cíclico. Los trastornos de la síntesis endotelial del NO se asocian con alteraciones en la autorregulación cerebral y con disfunción del endotelio, vinculadas, a su vez, a la arteriosclerosis, el ACV isquémico y otras enfermedades vasculares.

El gen de la eNOS se localiza en la región cromosómica 7q35-36; consiste en 26 exones. En diversos estudios previos se analizaron los efectos de ciertos polimorfismos, por ejemplo, G894T en el exón 7 y 4b/a en el intrón 4, sobre el riesgo de ACV isquémico. En otro estudio, el polimorfismo T-786C, localizado en la región promotora, modificó la expresión de eNOS y redujo la actividad del gen promotor. El polimorfismo T-786C también ha sido vinculado a la predisposición a sufrir un ACV isquémico. Sin embargo, los resultados para este último polimorfismo no han sido concluyentes. El objetivo del presente metanálisis fue determinar la asociación entre el polimorfismo T-786C y el riesgo de ACV isquémico.

 

Materiales y métodos

Los artículos fueron identificados a partir de una búsqueda en PubMed, Embase, China National Knowledge Infrastructure y Chinese WanFang, hasta 2013. Se incluyeron todos los artículos originales, sin exclusión por idioma. Se analizaron los trabajos de casos y controles que evaluaron la asociación entre el polimorfismo T-786C y el riesgo de ACV isquémico, y que aportaron datos para estimar los odds ratios (OR) con sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, el país de origen, el año de publicación, el tamaño de la muestra y las frecuencias de los genotipos.

El equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) para la distribución de los genotipos se analizó con pruebas de la chi al cuadrado; los valores de p < 0.10 indican desviación importante. La magnitud de la asociación entre el polimorfismo T-786C y el riesgo de ACV isquémico se calculó con OR crudos en los siguientes modelos genéticos: modelo homocigoto (CC respecto de TT), modelo dominante (CC + CT, respecto de TT), modelo recesivo (CC, respecto de CT + TT), modelo alélico (C, respecto de T) y modelo heterocigoto (CT, respecto de TT). El significado de los OR se determinó con pruebas Z. La heterogeneidad entre los trabajos se conoció con la Q estadística y con la I²; los valores de p < 0.10 y de I²> 50% indican heterogeneidad importante entre los trabajos. Los OR globales se estimaron con modelos de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) cuando no se encontró heterogeneidad importante; de lo contrario, se aplicaron modelos de efectos aleatorios de DerSimonian-Laird. Se realizaron análisis por subgrupos, según la etnia y la edad promedio (< 60, 60 a 65 y > 65).

Se efectuaron análisis de sensibilidad con la exclusión de cada uno los trabajos; el sesgo de publicación se determinó mediante el gráfico de embudo de Begg y la prueba de Egger.

 

Resultados

Se identificaron 87 trabajos, 12 de los cuales fueron aptos para el presente metanálisis. Sin embargo, debido a que uno de ellos evaluó por separado la población caucásica y la población afroamericana, finalmente se evaluaron 13 cohortes con 2 836 ACV isquémicos y 3 354 controles. Sólo en una de las investigaciones se comprobó una leve desviación del HWE.

En 2 de los 5 modelos se observó una heterogeneidad importante entre los trabajos, de modo que las estimaciones globales se calcularon con modelos de efectos fijos y aleatorios. Globalmente no se encontraron asociaciones significativas entre el polimorfismo T-786C y el riesgo de ACV isquémico.

Al considerar los diferentes grupos étnicos, se comprobó una reducción del riesgo de ACV isquémico en el modelo genético CC respecto de TT (OR = 0.53; IC 95%: 0.29 a 0.98; p = 0.160; I² = 45.5%) en los sujetos caucásicos (modelos de efectos aleatorios) y en el modelo C respecto de T (OR = 0.42; IC 95%: 0.21 a 0.87) en los pacientes afroamericanos (modelos de efectos fijos). Por el contrario, el riesgo aumentó significativamente en los enfermos asiáticos (C, respecto de T; OR = 1.14; IC 95%: 1.02 a 1.28; p = 0.990; I²= 0%; modelos de efectos fijos).

Al estratificar las poblaciones según la edad promedio, en comparación con la presencia del alelo T, el OR asociado con el alelo C fue 1.16 (C, respecto de T: IC 95%: 1.03-1.31; p = 0.982; I²= 0%; modelos de efectos fijos) en la población de 60 a 65 años, sin heterogeneidad importante. Si bien las restantes comparaciones genéticas no fueron significativas, los modelos genéticos CC + TC respecto de TT, y TC respecto de TT, tendieron a asociarse con el riesgo de ACV isquémico (OR = 1.13; IC 95%: 0.99 a 1.28; p = 0.999; I²= 0%; OR = 1.11; IC 95%: 0.96 a 1.27; p = 0.974;I²= 0%, respectivamente).

No se observó heterogeneidad importante entre los 13 estudios, a excepción del modelo homocigoto (CC, respecto de TT, p = 0.003; I²= 62.5%) y el modelo recesivo (CC, respecto de CT + TT: p = 0.013; I²= 55.7%). La exclusión de los trabajos individuales no permitió identificar la fuente de la heterogeneidad. No se observó sesgo de publicación.

 

Discusión

Los estudios de agregación familiar y de mellizos demostraron que en la predisposición al ACV isquémico participa un fuerte componente genético. El gen de la eNOS es un candidato muy interesante, ya que los trastornos en esta enzima se asocian con modificaciones de los niveles plasmáticos de NO, el cual ejerce efectos antitrombóticos, antiinflamatorios y antiproliferativos. Sin embargo, los estudios epidemiológicos realizados hasta ahora han mostrado resultados discordantes.

Los hallazgos del presente metanálisis no indican una asociación significativa entre el polimorfismo T-786C y el riesgo de ACV isquémico, si bien al repetir los análisis en relación con la etnia se constató un efecto protector en los sujetos caucásicos y afroamericanos, y un mayor riesgo en los asiáticos.

En los modelos con estratificación según la edad, los pacientes de 60 a 65 años, respecto de los sujetos más jóvenes y las personas de más de 65 años portadores del alelo C, tienen más riesgo de presentar ACV isquémico.

La inclusión de estudios retrospectivos de casos y controles, y la heterogeneidad significativa de los modelos genéticos fueron limitaciones importantes del presente metanálisis.

Los resultados en general indican que el polimorfismo T-786C podría modificar el riesgo de ACV isquémico en todos los grupos étnicos y en los pacientes de 60 a 65 años. Sin embargo, se requieren estudios prospectivos en mayor escala para arribar a conclusiones definitivas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neurología