Eficacia y Tolerabilidad Adecuadas de la Rufinamida en Pacientes con Epilepsia Refractaria

• TITULO : Eficacia y Tolerabilidad Adecuadas de la Rufinamida en Pacientes con Epilepsia Refractaria
• AUTOR : Thome-Souza S, Kadish N, Loddenkemper T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety and Retention Rate of Rufinamide in 300 Patients: A Single Pediatric Epilepsy Center Experience
• CITA : Epilepsia 55(8): 1235-1244, Ago 2014
• MICRO : La rufinamida es una droga antiepiléptica cuya eficacia se vincularía con la modulación de los canales de sodio y la prolongación de su estado inactivo. Según los datos disponibles, este fármaco es eficaz y bien tolerado para el tratamiento de los pacientes con epilepsia refractaria.

 

Introducción y objetivos

La rufinamida es una droga antiepiléptica (DAE) cuya eficacia se vincularía con la modulación de los canales de sodio y la prolongación de su estado inactivo. Su aprobación por parte de la Food and Drug Administration de Estados Unidos tuvo lugar en 2008 para el tratamiento de los pacientes de 4 años en adelante con síndrome de Lennox-Gastaut (SLG). Luego de su administración por vía oral, la droga es bien absorbida y excretada principalmente por vía renal, con una vida media de 9 horas.

Los resultados de un estudio controlado con placebo permiten indicar que la administración de rufinamida a los pacientes con SLG disminuye significativamente las crisis y la morbilidad. Este fármaco también sería eficaz para el tratamiento de otros síndromes epilépticos, como la epilepsia generalizada y la epilepsia focal refractaria. No obstante, hasta el momento se cuenta con una cantidad limitada de estudios prospectivos y aleatorizados sobre el empleo de rufinamida en una población considerable de pacientes pediátricos.

El presente análisis se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los resultados del tratamiento con rufinamida en una población numerosa de pacientes pediátricos, atendidos en un único centro durante un período prolongado. Los autores evaluaron la seguridad del tratamiento, los efectos adversos, el índice de retención y los motivos de interrupción de la terapia. Además, analizaron qué subgrupos de pacientes epilépticos tuvieron un índice de respuesta más favorable e identificaron factores predictores de respuesta positiva al tratamiento.

  

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un análisis retrospectivo de las historias clínicas correspondientes a los pacientes menores de 30 años tratados con rufinamida debido a la presencia de crisis epilépticas. Todos eran atendidos en el Boston Children’s Hospital. Los datos de interés incluyeron la modalidad de atención, las características demográficas y de las crisis y los informes de neurofisiología y neuroimágenes. También se evaluaron las características del tratamiento con rufinamida. 

La epilepsia y las crisis epilépticas fueron clasificadas según los criterios de la International League Against Epilepsy. La respuesta al tratamiento se analizó de acuerdo con la frecuencia inicial de las crisis durante los 3 meses previos al inicio del tratamiento con rufinamida. Los pacientes respondedores fueron aquellos que presentaron una disminución mayor o igual al 50% de dicha frecuencia. La seguridad y la tolerabilidad del tratamiento fueron evaluadas según la aparición de eventos adversos. Por último, se analizaron los factores predictivos de respuesta terapéutica favorable.

 

Resultados

El análisis fue realizado en una población de 300 pacientes, de una media de 9.1 años de edad. El 42.3% de los participantes presentaba lesiones ante la exploración realizada mediante resonancia magnética nuclear, en tanto que el 38.6% presentaba epilepsia focal. La mayoría de las lesiones eran difusas. Los pacientes habían recibido una media de 6 DAE antes del inicio del tratamiento con rufinamida. Además, el 97.7% de ellos recibía otras DAE en combinación con la rufinamida, incluidos el valproato y las DAE inductoras enzimáticas, como el fenobarbital y la fenitoína. El período promedio de seguimiento fue de 11.7 meses, en tanto que la pérdida de eficacia terapéutica tuvo lugar luego de una media de 11.6 meses. El diagnóstico de SLG se estableció en el 10% de los casos.

La disminución media de la frecuencia de las crisis fue del 59.2%. El 54.7% de los pacientes presentó una disminución de dicha frecuencia mayor o igual al 50%, en tanto que el 14% no tuvo crisis durante la última consulta de seguimiento. La respuesta al tratamiento fue más probable entre los pacientes con cuadros genéticos, en comparación con lo observado en presencia de cuadros metabólicos o estructurales. No obstante, la mutación del gen SCN1A no se asoció con una buena respuesta al tratamiento. El 63.3% de los pacientes con SLG lograron una disminución mayor o igual al 50% de las crisis. La administración de dosis elevadas de rufinamida en la primera consulta se vinculó con una respuesta más favorable durante el período de seguimiento.

El 65% de los pacientes recibieron la misma cantidad de DAE al inicio del tratamiento y durante el seguimiento, en tanto que el 15.7% recibía DAE adicionales y el 19.3% una cantidad menor de fármacos, en comparación con la incluida en el esquema inicial. De todos modos, no se observaron diferencias significativas al respecto entre los pacientes respondedores y los no respondedores. El tratamiento con DAE con actividad inductora enzimática no afectó la respuesta al tratamiento con rufinamida en forma significativa.

El 26.3% de los pacientes tuvieron efectos adversos. Los cuadros más frecuentes incluyeron la somnolencia, los vómitos, los cambios del estado de ánimo, las náuseas y la disminución del apetito. Con menor frecuencia se observó la aparición de erupciones, mareos y pérdida de la coordinación. Todos los eventos adversos tuvieron lugar durante el período inicial del tratamiento.  

El 36.7% de los pacientes interrumpieron el tratamiento durante el seguimiento. Los motivos de interrupción incluyeron los eventos adversos, la respuesta insatisfactoria, o ambos. No se observó una relación entre la interrupción del tratamiento y la cantidad de eventos adversos o el esquema de titulación de las drogas. La suspensión vinculada con la aparición de eventos adversos tuvo lugar durante los primeros 3 meses de tratamiento. En cambio, la interrupción del tratamiento debido a la falta de eficacia se observó durante un lapso más prolongado. Los cuadros que generaron una frecuencia mayor de suspensiones fueron los síntomas gastrointestinales, la somnolencia excesiva, las erupciones y la falta de apetito. 

El índice de respuesta observado en los 73 pacientes menores de 4 años fue del 53.4%. La frecuencia general de crisis disminuyó en forma significativa en comparación con lo observado al inicio del estudio. No se verificaron diferencias significativas entre los pacientes que presentaban espasmos epilépticos y aquellos con otros tipos de crisis en cuanto a la aparición de efectos adversos y la interrupción motivada por éstos.

 

Discusión

Los resultados obtenidos permiten indicar que la rufinamida es un fármaco eficaz y seguro como complemento del tratamiento de los pacientes con diferentes tipos de epilepsia refractaria. Si bien no se cuenta con estudios de magnitud suficiente sobre el empleo de rufinamida en la población pediátrica, la información obtenida entre los adultos indicó su eficacia.

No se verificaron diferencias significativas entre la cantidad de drogas combinadas con la rufinamida y el índice de respuesta observado al final del período de seguimiento. Tampoco se registró un efecto significativo al respecto al considerar el tratamiento con valproato y su combinación con DAE con actividad inductora enzimática. Asimismo, no se halló una asociación entre la administración de dosis altas de rufinamida y el índice de respuesta elevado. 

La respuesta al tratamiento con rufinamida observada en el subgrupo de pacientes con SLG fue más notoria en el presente estudio, en comparación con lo señalado en trabajos anteriores. Sin embargo, el índice de respuesta fue mayor en las investigaciones con un período de seguimiento más prolongado. Es posible que los hallazgos favorables obtenidos en el presente estudio se vinculen con la exclusión de los pacientes que no tuvieron un nivel adecuado de eficacia e interrumpieron el tratamiento durante el primer mes de seguimiento. Es necesario contar con investigaciones adicionales que permitan obtener más información sobre la etiología del SLG y su relación con la respuesta al tratamiento con rufinamida.

En coincidencia con lo hallado en un estudio anterior, los pacientes con la mutación genética SCN1A no respondieron en forma adecuada al tratamiento con rufinamida. La administración de dosis elevadas del fármaco durante el período de seguimiento no se asoció con un aumento de la frecuencia de eventos adversos. Además, la mayoría de las interrupciones se vincularon con la falta de eficacia y no con la tolerabilidad del tratamiento. De hecho, la rufinamida fue bien tolerada en líneas generales.

Entre las limitaciones del presente estudio los autores destacan que la rufinamida se administró en combinación con otras DAE. Esto puede dificultar la interpretación de los resultados. Tampoco se evaluaron los índices de retención correspondientes a otros tratamientos, como la dieta cetogénica o la estimulación del nervio vago. Finalmente, no se contó con un grupo control o de referencia.

 

Conclusión

El tratamiento con rufinamida se asocia con una disminución aceptable de las crisis epilépticas, al ser administrado como complemento de otros esquemas terapéuticos a la población pediátrica con epilepsia refractaria. La respuesta al fármaco fue más favorable en pacientes con epilepsia de etiología genética o tratados con dosis iniciales elevadas de la droga. Además, la rufinamida tuvo un perfil aceptable de tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría