La Concentración Mínima de Infliximab Posinducción y la Proteína C-Reactiva son Predictores de Respuesta Sostenida en la Enfermedad de Crohn

• TITULO : La Concentración Mínima de Infliximab Posinducción y la Proteína C-Reactiva son Predictores de Respuesta Sostenida en la Enfermedad de Crohn
• AUTOR : Cornillie F, Hanauer S, Vermeire S
• TITULO ORIGINAL : Postinduction Serum Infliximab Trough Level and Decrease of C-Reactive Protein Level Are Associated With Durable Sustained Response to Infliximab: A Retrospective Analysis of the ACCENT I Trial
• CITA : Gut 63(11): 1721-1727, Nov 2014
• MICRO : El mantenimiento de las concentraciones séricas mínimas de infliximab en valores de 3.5 µg/ml o mayores, luego de la inducción, y el descenso en los niveles de proteína C-reactiva en un 60% o más pueden predecir los resultados terapéuticos a largo plazo en los pacientes con enfermedad de Crohn bajo terapia de mantenimiento con 5 mg/kg de infliximab.

 

Introducción

El infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico contra el factor de necrosis tumoral (FNT), demostró su eficacia en la inducción y el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn (EC). Sin embargo, las tasas de pérdida de respuesta con infliximab y adalimumab, otro agente anti-FNT, después de 12 meses en la EC oscilaron entre el 23% y el 46%.

Esta pérdida de la respuesta se asoció con concentraciones séricas mínimas indetectables de infliximab que se relacionan con la aparición de anticuerpos contra el infliximab (ATI) y con una depuración rápida de la droga debido a que los anticuerpos anti-FNT neutralizan los efectos de los agentes anti-FNT. En cambio, las concentraciones mínimas de infliximab detectables se asociaron con tasas aumentadas de remisión clínica. Los niveles disminuidos de proteína C-reactiva (PCR) y las tasas más elevadas de mejoría endoscópica en la EC indican que las concentraciones séricas mínimas de infliximab pueden ser un factor predictivo importante de los resultados terapéuticos en la EC.

Como marcador de la actividad de la EC, los niveles de la PCR se correlacionan con la inflamación de la mucosa y una mayor probabilidad de recaída clínica. Las concentraciones mínimas séricas de infliximab disminuidas constituyen uno de los factores contribuyentes a la pérdida de la respuesta primaria y a la necesidad de un escalonamiento de la dosis. Según los autores, se desconoce si las concentraciones mínimas séricas de infliximab sostenidamente elevadas desde el fin de la inducción pueden predecir mejores desenlaces a largo plazo en comparación con los obtenidos con el escalonamiento de la dosis después de la pérdida de la respuesta.

La hipótesis de estudio fue que los pacientes con EC con respuesta a largo plazo sostenida y perdurable al infliximab, sin escalonamiento de dosis, tienen concentraciones mínimas séricas de infliximab más elevadas después de la inducción y que dichos niveles deben estar por encima de cierto umbral terapéutico durante la respuesta. Para tal fin se evaluó a un subgrupo de pacientes, con respuesta sostenida perdurable o sin ella, a un esquema de mantenimiento con 5 y 10 mg/kg de infliximab, participantes de un estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, el ACCENT I (A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab en a New Long-term Treatment Regimen). El informe que se presenta a continuación constituye un análisis post hoc de los datos del estudio ACCENT I.

 

Pacientes y métodos

Se realizó un análisis post hoc del ensayo ACCENT I con el objetivo de evaluar la asociación entre las concentraciones mínimas séricas de infliximab y los niveles de PCR, después de 14 semanas de inducción, con la respuesta a largo plazo sostenida y perdurable. La respuesta sostenida y perdurable se definió como un descenso en 70 puntos o más y una reducción en un 25% o más con respecto al inicio en el Crohn’s Disease Activity Index en cada visita de seguimiento, sin necesidad de escalonamiento de dosis (respuesta sostenida). La primera determinación de la concentración mínima sérica de infliximab se evaluó en la semana 14.

El estudio ACCENT se realizó entre febrero de 1999 y marzo de 2001. Se incluyeron en este análisis las personas con EC moderada a grave que recibieron 5-aminosalicilatos, corticoides o azatioprina/6-mercaptopurina y se trataron con un esquema de mantenimiento con 5 o 10 mg/kg de infliximab.

En este análisis post hoc se evaluó la utilidad de la medición de las concentraciones mínimas séricas de infliximab en la semana 14 para predecir la respuesta sostenida, sin escalonamiento de dosis, en los pacientes asignados al azar al esquema de mantenimiento con 5 o 10 mg/kg de infliximab. Las personas incluidas en este análisis tuvieron respuesta en la semana 14 a un esquema de inducción completo de infliximab en infusiones de 5 mg/kg administradas en las semanas 0, 2 y 6. En la semana 14, los participantes fueron asignados al azar para recibir terapia de mantenimiento con 5 o 10 mg/kg de infliximab cada ocho semanas. Se determinaron las concentraciones mínimas de infliximab en la semana 14 y el porcentaje de disminución de los niveles de PCR en la semana 14 con respecto al inicio, en los pacientes con niveles aumentados basales de PCR (> 8 mg/dl) y se compararon entre aquellos con una respuesta sostenida, perdurable y los que no la tuvieron durante 54 semanas.

Para el análisis de la sensibilidad y la especificidad de las concentraciones séricas de infliximab en la semana 14 y de la disminución de los niveles de PCR se construyeron curvas ROC de eficacia diagnóstica. Mediante estas curvas se pudieron determinar los puntos de corte para el descenso de la PCR y las concentraciones mínimas séricas de infliximab en la semana 14, que se utilizaron para diferenciar los pacientes con una respuesta sostenida de aquellos que no la presentaron. Se utilizaron modelos de regresión logística para determinar los parámetros que predijeron mejor la respuesta sostenida a 5 mg/kg de infliximab durante 54 semanas y se calcularon los odds ratio (OR).

 

Resultados

Se incluyeron en el análisis 147 de 192 pacientes aleatorizados al mantenimiento con 5 mg/kg de infliximab y 144 de 193 asignados a recibir 10 mg/kg de infliximab, de los cuales se contó con los valores basales y a la semana 14 de PCR y con las concentraciones mínimas séricas de infliximab a la semana 14. En el 49% de las personas del grupo de mantenimiento con 5 mg/kg y en el 56% de aquellos individuos asignados a 10 mg/kg de infliximab, los niveles de PCR basales se encontraron aumentados. El análisis principal del valor predictivo de las concentraciones mínimas de infliximab en la semana 14 y del cambio en los niveles de PCR entre el inicio y las 14 semanas se basó en el grupo de tratamiento con 5 mg/kg de infliximab (n = 71).

En los grupos de mantenimiento con 5 mg/kg y 10 mg/kg de infliximab, alcanzaron la respuesta sostenida, el 25% y el 33% de los pacientes, respectivamente, sin necesidad de escalonamiento de las dosis, durante 54 semanas. La mediana de las concentraciones mínimas de infliximab a la semana 14 en los individuos con una respuesta sostenida y perdurable en el grupo de mantenimiento con 5 mg/kg fue de 4 µg/ml, mientras que en aquellos sin este tipo de respuesta, fue de 1.9 µg/ml (p = 0.0331). En el grupo de mantenimiento con 10 mg/kg de infliximab, la diferencia no fue significativa.

Solamente los pacientes con respuesta sostenida a la terapia de mantenimiento con 5 mg/kg de infliximab, que utilizaron un inmunomodulador al inicio, presentaron concentraciones mínimas séricas de infliximab mayores, que aquellos sin respuesta sostenida. La mediana de la disminución de los niveles de PCR fue de -2 mg/l en el grupo de mantenimiento con 5 mg/kg de infliximab y de -13 mg/l en las personas con concentraciones basales aumentadas de PCR (n = 71); las cifras respectivas en el grupo de mantenimiento con 10 mg/kg de infliximab fueron de -3 mg/l y -12 mg/l. El área bajo las curvas ROC fue de 0.75 para la disminución en los niveles de PCR en los pacientes con niveles basales aumentados y también de 0.75 para las concentraciones mínimas séricas de infliximab en la semana 14. Las concentraciones séricas mínimas de 3.5 µg/ml de infliximab en la semana 14 y un descenso del 60% en los niveles de PCR tuvieron un valor predictivo negativo (VPN) de 0.83 y 0.93, respectivamente; la sensibilidad y el VPN aumentaron a 0.95 y 0.96, en el mismo orden, cuando ambos parámetros se consideraron combinados.

En el análisis de regresión logística, una concentración mínima sérica de infliximab de 3.5 µg/ml o mayor en la semana 14 y una deisminución de un 60% o más en los niveles de PCR fueron los mejores factores predictivos de respuesta sostenida con un régimen de mantenimiento con infliximab de 5 mg/kg, con un OR de 3.5 y 7.3, respectivamente. El uso de un inmunomodulador no fue un factor predictivo significativo de respuesta sostenida a los 5 mg/kg de infliximab.

 

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados del análisis post hoc del estudio ACCENT I indicaron que los pacientes con respuesta sostenida a un esquema de mantenimiento con 5 mg/kg de infliximab, pero no con 10 mg/kg, sin un escalonamiento de dosis, tuvieron valores significativamente mayores de concentraciones mínimas séricas de infliximab en la semana 14 que aquellos sin respuesta sostenida durante el seguimiento de 54 semanas. En este análisis post hoc, las concentraciones mínimas séricas de infliximab en la semana 14 y un descenso en los niveles de PCR con respecto al inicio, fueron factores predictivos significativos de respuesta sostenida con el mantenimiento con 5 mg/kg de infliximab, sin escalonamiento de dosis.

Los puntos de corte óptimos identificados como factores predictivos de respuesta sostenida al régimen de mantenimiento con 5 mg/kg de infliximab a lo largo de 54 semanas fueron las concentraciones mínimas séricas de infliximab de 3.5 µg/ml o más en la semana 14 y una disminución en los niveles de PCR del 60% o mayor. Estos datos indican que el beneficio a largo plazo del tratamiento de mantenimiento con 5 mg/kg de infliximab en la EC puede depender de las concentraciones mínimas séricas de infliximab posinducción de 3.5 µg/ml o mayores.

El valor de la PCR para la monitorización del tratamiento de la EC con infliximab está bien establecido. El uso de un inmunomodulador basal no fue un factor predictivo significativo de respuesta sostenida a un régimen de mantenimiento con 5 mg/kg de infliximab.

En conclusión de los expertos, el mantenimiento de las concentraciones séricas mínimas de infliximab en valores de 3.5 µg/ml posinducción o mayores y el descenso en los niveles de PCR en un 60% o más pueden predecir los resultados terapéuticos a largo plazo en los pacientes con EC bajo terapia de mantenimiento con 5 mg/kg de infliximab.

La medición de las concentraciones séricas mínimas de infliximab y la disminución en los niveles de PCR después de la inducción pueden ser indicadores de respuesta sostenida y perdurable y de la necesidad de incrementar las dosis en los pacientes con concentraciones mínimas de infliximab en valores subóptimos o respuesta inadecuada de la PCR.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología