Actividad contra el Cáncer Colorrectal de los Ácidos Grasos Poliinsaturados Omega 3

• TITULO : Actividad contra el Cáncer Colorrectal de los Ácidos Grasos Poliinsaturados Omega 3
• AUTOR : Cockbain A, Volpato M, Hull M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Anticolorectal Cancer Activity of the Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid Eicosapentaenoic Acid
• CITA : Gut 63(11): 1760-1768, Nov 2014
• MICRO : El ácido eicosapentaenoico en la forma de ácido graso libre puede tener propiedades antiangiogénicas y tiene potencial como terapia adyuvante para la prevención secundaria del cáncer colorrectal metastásico.

 

Introducción

Los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) omega 3, como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), se encuentran principalmente en los pescados oleosos como la caballa y la sardina; mientras que los seres humanos tienen limitaciones en las síntesis de los AGPI de cadena larga a partir del ácido linolénico, presente en las semillas. En la dieta moderna occidental hay un predominio de AGPI omega 6, como el ácido araquidónico (AA) (proveniente de los vegetales oleosos), en detrimento de los AGPI omega 3. No hay pruebas contundentes provenientes de estudios epidemiológicos acerca de si la ingesta de pescado reduce el riesgo de cáncer colorrectal (CCR); mientras que en los ensayos preclínicos hay una cantidad de datos considerables que avalan la eficacia quimiopreventiva contra el CCR de los AGPI omega 3 o de las mezclas de aceite de pescado. También, en modelos de CCR en roedores se demostró que el AGPI omega 3 tuvo actividad contra este tipo de cáncer y que el aceite de pescado fue capaz de reducir el crecimiento de células tumorales de CCR.

En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, con pacientes con poliposis adenomatosa familiar se documentó que 2 gramos por día de EPA, en la forma de ácido graso libre (AGL) (EPA-AGL), durante 6 meses, redujeron el número y el tamaño de los adenomas rectales.

El EPA-AGL también fue capaz de reducir el crecimiento de las metástasis hepáticas de CCR en un modelo con ratones. No se ha dilucidado el mecanismo de la actividad contra el CCR de los AGPI omega 3; pero se propuso la modulación de la función de la ciclooxigenasa. En un modelo con ratones de metástasis hepáticas de CCR, se observó que el EPA se incorporó a las células tumorales, lo cual se acompañó por una reducción en el contenido de prostaglandina (PG) E2 y la aparición de PG E3, cambios que se asociaron con una disminución en el índice de proliferación (IP).

Previamente se demostró que el IP Ki67 de las metástasis hepáticas del CCR predijo la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) después de la resección quirúrgica o la quimioterapia adyuvante. Los autores realizaron un estudio a doble ciego, aleatorizado, en fase II, controlado con placebo, con pacientes que iban a ser sometidos a cirugía de metástasis hepáticas del CCR que recibieron 2 gr por día de EPA-AGL, a fin de investigar la actividad contra el CCR.

 

Métodos

Se eligieron para participar pacientes de 18 años o más, con metástasis hepáticas de CCR, candidatos a cirugía de resección hepática; mientras que se excluyeron aquellos con planificación de quimioterapia neoadyuvante o tratados previamente con quimioterapia en los últimos tres meses. Los participantes completaron un cuestionario alimentario para determinar la ingesta basal de AGPI omega 3 y se tomaron muestras de sangre y orina. Posteriormente, se dividieron al azar en una relación 1:1 para recibir dos cápsulas blandas con cubierta entérica de 500 mg, con un 99% de EPA-AGL puro, 2 veces por día con las comidas y dos cápsulas idénticas con placebo. Tanto los participantes como los investigadores desconocían la asignación al tratamiento hasta la finalización de la investigación. Se suspendió la ingesta de otros suplementos con aceite de pescado.

Los pacientes fueron contactados cada dos semanas para indagar acerca de los efectos adversos y se les permitió disminuir la dosis a una cápsula 2 veces por día con los alimentos en caso de aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, con la intención posterior de restaurar la dosis completa. El día previo a la cirugía, se tomaron nuevamente muestras de sangre y de orina y se completó un segundo cuestionario alimentario. Se procedió al recuento de la medicación en estudio. La cirugía de resección hepática y la atención posoperatoria se planificó según los protocolos locales. Aproximadamente seis semanas después del alta, se recolectaron muestras de sangre y orina y se completó un tercer cuestionario alimentario.

El criterio principal de valoración fue el IP de las metástasis hepáticas del CCR. Los criterios secundarios de valoración comprendieron la seguridad y tolerabilidad del EPA-AGL, la apoptosis celular del CCR, la vascularización tumoral CD31 positivo, la incorporación de AGPI en el tumor y los niveles de PG.

Para evaluar las diferencias entre los grupos de tratamiento se utilizaron las pruebas de chi al cuadrado, de la t de Student, de la U de Mann Whitney y de Wilcoxon. Los criterios de valoración exploratorios fueron la SG y la SLE después de la fase de intervención del estudio. Los datos acerca de la supervivencia se recolectaron prospectivamente de la base de datos Leeds Hepatobiliary Surgery en la cual se registraron la recurrencia de CCR y la mortalidad cada seis meses con tomografía computarizada toracoabdominal y seguimiento clínico. Se procedió al desenmascaramiento de los investigadores antes del análisis sobre la supervivencia a largo plazo. Los dos grupos terapéuticos se compararon con el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y el modelo de riesgo proporcional de Cox. Los datos se presentaron como hazard ratio (HR), con los intervalos de confianza del 95% (IC).

 

Resultados

Entre abril de 2010 y julio de 2011 se realizó este estudio en fase II, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. En total, 88 pacientes se dividieron al azar para recibir 2 gramos por día de EPA-AGL (n = 43) y 45 se asignaron al grupo placebo, antes de la cirugía. Las características de los participantes en ambos grupos de tratamiento fueron similares; sin diferencias significativas con respecto a las características de las metástasis hepáticas del CCR, aunque entre los del grupo placebo, hubo un mayor porcentaje de enfermedad metastásica sincrónica y un intervalo más corto entre la cirugía del CCR primario y la aparición de metástasis. De los 88 participantes, 81 fueron sometidos a cirugía de las metástasis hepáticas. La mediana de la administración de EPA-AGL fue de 30 días (12-65 días) y la de placebo de 26 días (15-73 días). La adhesión terapéutica fue excelente, del orden del 91% para EPA-AGL y del 94% para placebo. La tolerabilidad del EPA-AGL fue buena y los efectos adversos fueron leves a moderados y se limitaron a síntomas del tracto gastrointestinal superior y diarrea (12% y 19%, respectivamente).

La extensión de la resección hepática fue similar en ambos grupos terapéuticos; sin diferencias significativas entre los efectos adversos posoperatorios, el requerimiento de transfusiones de sangre y la duración de la internación. No hubo evidencias de un efecto aditivo o sinérgico del EPA-AGL con la aspirina.

Los tumores hepáticos de los pacientes que recibieron EPA-AGL antes de la cirugía contuvieron más EPA (p = 0.0008) y ácido docosapentaenoico (DPA) (p < 0.0001) que el grupo control; mientras que hubo una leve disminución, aunque estadísticamente significativa en el contenido de DHA (p = 0.047). La relación AA:EPA fue significativamente inferior en las personas que recibieron EPA-AGL con respecto al placebo (p < 0.0001). Se detectó PG E2 en todas las muestras tumorales y hubo una relación inversa débil entre el contenido de EPA y el nivel de PG E2 en las metástasis hepáticas del CCR. No se hallaron diferencias significativas entre los grupos en el IP Ki67 de las metástasis hepáticas del CCR. La vascularización estuvo disminuida en las personas tratadas con EPA-AGL en un 48% con respecto al grupo placebo (0.027% contra 0.052%, p = 0.075). Los estudios in vitro indicaron una actividad antiangiogénica del EPA-AGL.

En los primeros 18 meses luego de la resección de las metástasis hepáticas del CCR, los pacientes tratados con EPA-AGL tuvieron un beneficio en cuanto a la SG, en comparación con placebo; aunque las tasas de recurrencia del CCR fueron similares. Se registraron siete muertes en los 41 participantes evaluables que recibieron EPA-AGL, en comparación con 14 en el grupo placebo (n = 42). En el modelo de riesgo proporcional de Cox multivariado, sólo el tratamiento con EPA-AGL fue un predictor significativo, independiente de SG después de la cirugía de las metástasis hepáticas del CCR (HR 0.40; IC 95%: 0.16 a 1; p = 0.05). Los beneficios en la SLE en el grupo de EPA-AGL se explicaron por una reducción en la recurrencia del CCR a partir de los 12 meses luego de la cirugía.

 

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio indican que el EPA-AGL es un tratamiento seguro y bien tolerado en los pacientes con CCR con metástasis hepáticas con cirugía hepática programada. Los efectos adversos más frecuentes del EPA-AGL fueron los gastrointestinales, en coincidencia con lo publicado previamente. Según su conocimiento, la suya es la primera investigación que documentó que la ingesta oral de EPA produjo su incorporación en el tejido metastásico hepático del CCR, lo cual es congruente con los modelos murinos y con los ensayos con seres humanos con tejido colorrectal normal y maligno, con elongación del EPA a DPA en las metástasis hepáticas de CCR.

Sólo se registró una leve disminución en el contenido de AA en el grupo de EPA-AGL, en comparación con placebo, lo que es congruente con un informe previo. El tratamiento oral con EPA se asoció con una posible reducción en la vascularización tumoral y en la actividad antiinflamatoria sistémica. Hubo un beneficio del EPA-AGL sobre la SG evidente en los primeros 18 meses; aunque las tasas de recurrencia del CCR fueron similares entre los grupos.

En conclusión de los investigadores, el tratamiento con 2 gramos de EPA-AGL fue seguro y bien tolerado en las personas con metástasis hepáticas de CCR candidatas a cirugía de resección hepática. El EPA-AGL puede tener propiedades antiangiogénicas y tiene potencial como terapia adyuvante para la prevención secundaria del CCR metastásico. Deben realizarse más evaluaciones a largo plazo del uso de EPA-AGL en pacientes con metástasis hepáticas de CCR.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Nutrición - Oncología