Rufinamida en el Tratamiento de la Epilepsia en Niños

• TITULO : Rufinamida en el Tratamiento de la Epilepsia en Niños
• AUTOR : Coppola G, Besaq F, Curatolo P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Current Role of Rufinamide in the Treatment of Childhood Epilepsy: Literature Review and Treatment Guidelines
• CITA : European Journal of Paediatric Neurology 18(6): 685-690, Nov 2014
• MICRO : La rufinamida parece ser eficaz para reducir la frecuencia de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, especialmente las tónicas y las atónicas, por lo que podría ser más beneficiosa que otros fármacos utilizados como segunda línea de tratamiento cuando existen crisis atónicas.

 

Introducción y métodos

La rufinamida es un derivado triazólico cuya estructura no está relacionada con la de otros fármacos anticonvulsivos. En neuronas de roedores la rufinamida suprime la excitabilidad neuronal al prolongar la inactivación de canales de sodio regulados por voltaje, un fenómeno que se relaciona con la reducción de la frecuencia de descargas repetitivas sostenidas. La actividad como antiepiléptico también se ha demostrado en otros animales, y parece ser capaz de suprimir tanto las crisis focales como las generalizadas. Este fármaco está aprobado en Europa desde 2007, y en Estados Unidos desde 2008, para el tratamiento adyuvante de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut en niños > 4 años. En varios ensayos clínicos se comprobó la actividad de la rufinamida para tratar distintos tipos de encefalopatías epilépticas refractarias que aparecen en la niñez, además de las crisis parciales. El objetivo del presente estudio es resumir las recomendaciones clínicas actuales sobre el papel de la rufinamida en las epilepsias en la edad pediátrica.

 

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos informatizadas (PubMed, Scopus) y se incluyeron ensayos clínicos prospectivos o retrospectivos, controlados o no, unicéntricos o multicéntricos, en los que se utilizara rufinamida para tratar niños con epilepsia. Varios especialistas europeos en este tema discutieron el nivel de evidencia de los estudios, y establecieron recomendaciones sobre la base de estos y de su experiencia clínica.

 

Perfil farmacocinético

Las características farmacocinéticas de la rufinamida fueron evaluadas en varias formulaciones en individuos sanos, con insuficiencia renal o bien con epilepsia. La rufinamida es absorbida adecuadamente tras su administración vía oral, con biodisponibilidad > 85%, y tras 4 a 6 horas de la dosis se observa un máximo de concentración plasmática del fármaco. Su absorción se reduce progresivamente cuando se administra en forma crónica, incluso hasta 50% a dosis de 800 a 7 200 mg diarios, y si se ingiere con alimentos, la concentración máxima es hasta 56% mayor. Este fármaco se metaboliza considerablemente, sin intervención de las enzimas del sistema enzimático citocromo P450, y 70% de los metabolitos inactivos son excretados vía renal. Su grado de unión a proteínas plasmáticas es bajo (< 35%), y su tiempo de vida media de eliminación es de 6 a 10 horas, por lo que puede ser administrado dos veces por día. Se considera que en niños < 4 años la concentración plasmática máxima y en promedio, además del tiempo de vida media, son extremadamente variables y considerablemente mayores que los de niños de mayor edad.

La administración conjunta de valproato se asocia con la reducción de la depuración de rufinamida de hasta 70%, por lo que sus niveles plasmáticos son considerablemente mayores en estos casos. Por otro lado, el uso de fenobarbital, primidona, fenitoína y, en menor medida, carbamazepina, se correlacionó con una reducción de la concentración plasmática de rufinamida de 40 a 50%. La administración de rufinamida se asocia con reducción de los niveles plasmáticos de carbamazepina, lamotrigina, anticonceptivos orales y triazolam, y mayor concentración de fenobarbital y fenitoína, aunque es probable que este efecto no sea clínicamente relevante.

 

Efecto antiepiléptico

La rufinamida parece ser un fármaco moderadamente eficaz para tratar las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. En un estudio a doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 74 individuos con este cuadro clínico se observó que el tratamiento se asociaba con una reducción significativa de la frecuencia de las convulsiones totales y las tónicas y atónicas en 31.1% de los casos, incluso desde los primeros 28 días de tratamiento. En un estudio de seguimiento posterior, la tasa de continuación del tratamiento fue de solo 33%, puesto que la mayoría de los pacientes lo abandonaron debido a falta de eficacia. A partir de ensayos prospectivos de tipo abierto y retrospectivos, se estima que la tasa media de respuesta (> 50% de reducción de la frecuencia de las convulsiones) a la rufinamida es de 38% (entre 30 y 60% de los pacientes tratados), con una tasa de ausencia de convulsiones asociada con el tratamiento de 2.4% (entre 0 y 9%). Los efectos adversos son frecuentes, pero generalmente leves y transitorios, y no se suelen asociar con abandono del tratamiento.

La rufinamida también demostró eficacia en encefalopatías epilépticas distintas al síndrome de Lennox-Gastaut. En un estudio en el que se incluyeron 38 individuos con convulsiones tónicas o atónicas y descargas de punta y onda bifrontales la tasa de respuesta fue de 39.5%, con 2.6% de casos sin convulsiones durante el tratamiento.

También se postuló como una alternativa adyuvante eficaz en pacientes con espasmos epilépticos persistentes o de aparición tardía, convulsiones focales del lóbulo frontal con convulsiones tónicas asociadas e incluso en las convulsiones asociadas con los trastornos de la migración neuronal (con tasas de respuesta en estos últimos de hasta 60%). Podría ser útil para el tratamiento adyuvante de niños y adolescentes con convulsiones parciales refractarias a otros fármacos, puesto que se asoció con tasas de respuesta de 32% a 46%, y en 4% de los pacientes con este tipo de convulsiones, éstas cesaron durante el tratamiento. La rufinamida podría tener un cierto efecto en individuos con epilepsia mioclónica astática y epilepsia con ausencias mioclónicas sin respuesta a anticonvulsivos tradicionales. No existen pruebas de que la rufinamida sea eficaz para tratar pacientes con síndrome de Dravet, e incluso podría tener peores efectos.

 

Seguridad y tolerabilidad de la rufinamida

La rufinamida generalmente es bien tolerada, pero en hasta 60% de los pacientes se observan efectos adversos asociados con su uso, especialmente somnolencia, náuseas y vómitos. Los efectos adversos suelen ser leves y autolimitados, y se observan más frecuentemente durante la etapa de ajuste de dosis del tratamiento. Existen informes de pérdida de peso considerable asociada con el tratamiento, y de erupciones cutáneas con eosinofilia y síntomas sistémicos, así como acortamiento del intervalo QT corregido (este fármaco está contraindicado en personas con síndrome de intervalo QT corto familiar). Se recomienda comenzar el tratamiento con dosis bajas, y luego ajustar la administración del fármaco para mejorar la tolerabilidad. El abandono del tratamiento debido a efectos adversos es poco frecuente (1 a 2% de los casos), y si bien se observa somnolencia y sedación en hasta el 24% de los pacientes, no parece haber efectos cognitivos graves.

 

Recomendaciones clínicas y conclusiones

Los autores afirman que la rufinamida parece ser eficaz para reducir la frecuencia de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, especialmente las tónicas y las atónicas, por lo que podría ser más beneficiosa que otros fármacos utilizados como segunda línea de tratamiento cuando existen crisis atónicas. Se recomienda comenzar la terapia con 5 a 10 mg/kg diarios en dos dosis, con aumentos de 5 a 10 mg/kg diarios cada 5 a 7 días, y las dosis de mantenimiento podrían ser de 30 a 40 mg/kg diarios. En algunos pacientes se observan respuestas incluso a dosis de 10 a 15 mg/kg diarios. Este fármaco no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática, y se contraindica en individuos con síndrome de intervalo QT corto familiar.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría