Importancia de la Esfingosina 1 Fosfato en el Preacondicionamiento Isquémico

• TITULO : Importancia de la Esfingosina 1 Fosfato en el Preacondicionamiento Isquémico
• AUTOR : Kiziltunc E, Abaci A, Sahin M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Relationship Between Pre-Infarction Angina and Serum Sphingosine-1-Phosphate Levels
• CITA : Acta Cardiologica Sinica 30(6): 546-552, Nov 2014
• MICRO : Los pacientes con angina preinfarto presentan niveles más altos de esfingosina 1 fosfato, en comparación con los enfermos sin angina preinfarto. Por lo tanto, el efecto cardioprotector de la angina preinfarto podría obedecer, al menos en parte, a esta molécula.

Introducción

En los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), la revascularización reduce considerablemente el daño del miocardio. No obstante, la recuperación del flujo sanguíneo puede asociarse, de manera paradójica, con mayor daño tisular, un fenómeno que se conoce como isquemia por reperfusión (I/R), un proceso durante el cual, la muerte celular continúa mediante la activación de las vías involucradas en la apoptosis.

En los últimos años, muchos estudios analizaron cuidadosamente los mecanismos involucrados en el daño del miocardio, en el contexto de la I/R. El preacondicionamiento isquémico, que representa la forma más importante para reducir el daño por I/R, se define como los episodios transitorios de isquemia subletal que tornan al miocardio más resistente a la isquemia sostenida. La adenosina, la bradiquinina y los agonistas opioides se asocian con el preacondicionamiento del miocardio.

La esfingosina 1 fosfato (S1P, por su sigla en inglés) es un metabolito activo del metabolismo de los esfingolípidos, con funciones en el metabolismo intracelular del calcio, en la organización del citoesqueleto, en la angiogénesis y en la diferenciación y supervivencia celular. Los glóbulos rojos, las plaquetas, los leucocitos y las células endoteliales sintetizan S1P, la cual se une a las proteínas plasmáticas, especialmente a las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Al menos dos estudios revelaron que la S1P actúa como un importante cardioprotector.

La angina preinfarto puede utilizarse como un marcador sustituto del preacondicionamiento isquémico; en un estudio, los nuevos episodios de angina, previos al IAM, se asociaron con niveles más bajos de los marcadores cardíacos y con mejor recuperación de la contractilidad del miocardio.

La S1P es una molécula cardioprotectora que activa el preacondicionamiento isquémico; sin embargo, por el momento, la relación entre la angina preinfarto y los niveles séricos de S1P se desconoce; éste fue el objetivo del presente trabajo.

Pacientes y métodos

Entre 2011 y 2012 se reclutaron 79 pacientes con IAM; se tuvieron en cuenta la presencia, la duración y el número de episodios de angina preinfarto, conocidos mediante el interrogatorio (motivo de consulta en los servicios de urgencia, inicio del dolor precordial, su duración, frecuencia previa de episodios de dolor y número de eventos, entre otros interrogantes). Al momento de la internación en unidad coronaria y antes del alta se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de S1P mediante enzimoinmunoensayo. También se efectuó la determinación de los niveles de troponina T ultrasensible y de la creatina quinasa MB (CKMB) cada seis horas, hasta que se comprobaron los niveles máximos. Otros parámetros bioquímicos considerados fueron la glucemia en ayunas, los valores de urea, creatinina, colesterol total, las lipoproteínas de baja (LDL), los triglicéridos y la hemoglobina glucosilada. Todos los pacientes fueron sometidos a angiografía coronaria convencional y a ecocardiografía, antes del alta.

El tratamiento de revascularización coronaria (intervención coronaria percutánea primaria, tratamiento fibrinolítico y tratamiento farmacológico) se basó en las recomendaciones vigentes. Se excluyeron los pacientes con indicios de flujo colateral en el territorio afectado.

Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t, de la U de Mann-Whitney, de chi al cuadrado o de Kruskal-Wallis, según el caso. Las asociaciones entre los niveles de S1P y de los marcadores cardíacos se conocieron con coeficientes de correlación rho de Spearman.

Resultados

La muestra para el análisis estuvo integrada por 79 pacientes; 54 de ellos (68.3%) presentaron IAM con elevación del segmento ST (IAMEST) y 25 (31.7%) tuvieron IAM sin elevación del ST (IAMSEST).

Las muestras de sangre se tomaron a una mediana de 155 minutos (60 a 392), luego del inicio del dolor precordial. Treinta y seis enfermos tenían angina preinfarto. En estos pacientes, la mediana de la duración del dolor fue de siete días, en tanto que la mediana del número de episodios de dolor fue de cuatro.

La mediana de la concentración de S1P, al momento de la internación, en los enfermos con angina preinfarto fue sustancialmente mayor, en comparación con la de los pacientes sin angina preinfarto. La mediana de los niveles de S1P al momento del alta también fue significativamente más elevada en los enfermos con angina preinfarto, respecto de los individuos sin angina preinfarto. La concentración plasmática máxima de la troponina ultrasensible fue considerablemente más baja, en los pacientes con angina preinfarto; en cambio, los niveles máximos de CKMB y la fracción de eyección ventricular fueron similares en los dos grupos.

Si bien se comprobó una relación inversa entre los niveles de la troponina ultrasensible y CKMB y la concentración de S1P, al momento de la internación y del alta, ninguna de ellas alcanzó significado estadístico.

La mediana de los niveles séricos de S1P, al momento de la internación, fue de 0.26 µM en los enfermos sin angina preinfarto, de 0.40 µM en los enfermos con uno o dos episodios de angina y de 0.74 µM en los sujetos con tres o más episodios. Las concentraciones de S1P, al momento del alta, fueron de 0.30 µM, 0.31 µM y 1.0 µM, respectivamente. En los dos momentos de valoración, los niveles séricos de S1P tendieron a ser más altos en los enfermos con más episodios de angina; sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Discusión

Los resultados del presente trabajo indican que los pacientes con angina preinfarto tienen niveles significativamente más altos de S1P, respecto de aquellos sin angina preinfarto; estos hallazgos sugieren que los efectos cardioprotectores de la angina preinfarto estarían mediados, al menos en parte, por la S1P, tal como ha sido sugerido en los estudios con animales.

Los mediadores endógenos se asocian con la activación de ciertas quinasas intracelulares, en el contexto del proceso de preacondicionamiento. Estas quinasas abren los canales mitocondriales de KATP y evitan la apertura de los poros de transición de permeabilidad mitocondrial. El resultado final es la estabilización de las mitocondrias y la supervivencia de las células. En los estudios experimentales, el efecto cardioprotector de la S1P se evitó mediante la exposición a antagonistas de los canales mitocondriales KATP.

Los hallazgos obtenidos en esta investigación coinciden con observaciones anteriores, por cuanto los pacientes con angina preinfarto presentaron niveles más altos de S1P y concentración más baja de troponina cardíaca.

En un estudio previo, llevado a cabo con 308 pacientes sometidos a angiografía coronaria, los niveles de S1P predijeron fuertemente la aparición y la gravedad de la enfermedad coronaria. La información en conjunto sugiere que la concentración más baja de S1P podría disminuir el efecto cardioprotector; los resultados del presente ensayo confirman los beneficios asociados con los niveles de S1P en el preacondicionamiento de los seres humanos.

La concentración plasmática de CKMB/troponina disminuyó en la medida en que los niveles de S1P fueron más altos; sin embargo, dicha correlación no alcanzó significado estadístico, posiblemente como consecuencia de la muestra reducida de pacientes.

Los niveles de S1P fueron más altos en los enfermos con tres o más episodios de angina preinfarto.

La valoración subjetiva de los episodios de angina preinfarto fue una de las principales limitaciones del estudio; sin embargo, por el momento no se dispone de ningún parámetro objetivo en este sentido, para ser utilizado en la práctica clínica. Otra limitación tuvo que ver con el hecho de que sólo se valoraron los niveles de S1P unida a la albúmina, y no de aquella fijada a las HDL, el transportador más importante. Por último, el escaso número de enfermos evaluados complica la interpretación de los resultados.

Conclusiones

Los hallazgos de la presente investigación indican que existe una relación entre la angina preinfarto y los niveles séricos de S1P, tanto en los pacientes con IAMEST, como en los enfermos con IAMSEST. Por lo tanto, es posible que la S1P ejerza algún papel en el preacondicionamiento isquémico en los seres humanos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología