Riesgo de los Fármacos Utilizados para la Enfermedad Inflamatoria Intestinal durante el Embarazo y la Lactancia

• TITULO : Riesgo de los Fármacos Utilizados para la Enfermedad Inflamatoria Intestinal durante el Embarazo y la Lactancia
• AUTOR : Haagen Nielsen O, Maxwell C, Hendel J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : IBD Medications During Pregnancy and Lactation
• CITA : Nature reviews. Gastroenterology & Hepatology 11(2): 116-127, Feb 2014
• MICRO : En esta revisión se resume la última información disponible sobre la seguridad durante el embarazo y la lactancia de los medicamentos utilizados para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, así como sus efectos sobre la fertilidad.

 

Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que comprende la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn como las entidades más prevalentes, afecta a ambos sexos. En el caso de las mujeres, típicamente se produce durante los años de vida reproductiva, lo que lleva a establecer consideraciones acerca del embarazo y la lactancia. Se recomienda a las mujeres con EII que intenten concebir durante las fases quiescentes de la enfermedad. Sin embargo, al igual que lo que sucede con la población general, pueden producirse embarazos no deseados. Es importante considerar la seguridad de la terapia medicamentosa para el feto y la lactancia y, sobre ello, decidir el tratamiento de menor riesgo. Además, el embarazo en las mujeres con EII tiene mayor riesgo, en comparación con la población general. Se desconoce si el diagnóstico de EII produce independientemente un riesgo aumentado de resultados adversos o si el riesgo incrementado es consecuencia de la actividad de la enfermedad o del tratamiento.

Los desenlaces adversos en las mujeres con enfermedad activa comprenden el parto prematuro, el bajo peso de nacimiento (BPN), el aborto espontáneo, los mortinatos, las anomalías congénitas y el parto por cesárea. Por ello, es importante el logro y mantenimiento de la remisión antes de intentar un embarazo y mantener la terapia durante el embarazo y la lactancia.

El objetivo de esta revisión es resumir la última información disponible sobre la seguridad durante el embarazo y la lactancia de los medicamentos utilizados para el tratamiento de la EII; así como sus efectos sobre la fertilidad.

 

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Pubmed y Embase de los estudios publicados en idioma inglés hasta mayo de 2013. Otras fuentes de información comprendieron la búsqueda manual de los artículos de interés, los sitios en internet de la Food and Drug Administration de los Estados Unidos (FDA), la European Medicines Agency y la Organization of Teratology Information Specialists.

 

Resultados

Ácidos 5-aminosalicílico

Los ácidos 5-aminosalicílico (5-ASA) comprenden un grupo de drogas tales como mesalazina, olsalazina, balsalazida, ipsalazida y sulfasalazina, que ejercen sus efectos localmente sobre la mucosa intestinal y se utilizan para el tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderada y como terapia de mantenimiento durante la remisión.

La sulfasalazina induce infertilidad reversible en el 60% de los hombres, por un mecanismo que se desconoce, aunque se cree que afecta la motilidad y el recuento de los espermatozoides por el estrés oxidativo. No se registraron resultados adversos de los embarazos producto de hombres tratados con este agente. La fertilidad femenina no parece estar afectada. La sulfasalazina y su metabolito sulfapiridina cruzan la placenta y pueden inhibir la síntesis de folato, por lo cual se recomienda durante el embarazo la administración de dosis altas de ácido fólico (5 mg). No hay evidencias de teratogenicidad ni tampoco de producción de kernicterus en el recién nacido por el potencial de las sulfonamidas para desplazar la bilirrubina de la albúmina. Tanto la sulfasalazina como su metabolito atraviesan la leche materna en un 30% y un 50% de las concentraciones maternas plasmáticas, respectivamente.

En un estudio de casos, la mesalazina produjo infertilidad reversible en un hombre joven. La mesalazina atraviesa la placenta, especialmente como su metabolito, la N-acetil-mesalazina, pero en dosis terapéuticas la concentración sérica es baja debido a la excreción renal rápida. No se informó un riesgo aumentado de anomalías congénitas. En cambio, hay controversias en cuanto a los efectos de la mesalazina sobre otros desenlaces clínicos como los mortinatos, el BPN y el parto prematuro, pero los datos existentes indican un efecto mínimo sobre los resultados perinatales. En un informe de casos se describió que la exposición prenatal a altas dosis de mesalazina (4 g por día) puede provocar insuficiencia renal en los niños; pero en los ensayos clínicos este riesgo es insignificante cuando se utilizan las dosis recomendadas (máximo de 3 g por día). En la leche materna puede detectarse mesalazina en dosis bajas y de su metabolito en concentraciones superiores, pero al ser relativamente inactivo, es poco probable que tenga toxicidad. Las preparaciones con mesalazina se consideran seguras para la lactancia.

Glucocorticoides

No se documentaron efectos adversos de los glucocorticoides sobre la fertilidad masculina o femenina. Los glucocorticoides atraviesan la placenta; pero la capacidad de difusión está influida por las propiedades de la droga y los factores individuales. No hay evidencias que indiquen que la exposición a los corticoides incremente el riesgo de malformaciones mayores y es controvertido el aumento del riesgo de paladar hendido. Algunos datos indican que la administración de glucocorticoides en dosis altas puede influir sobre el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal en los niños, con supresión suprarrenal fetal; pero la evidencia proviene de informes de casos. En una revisión sistemática con 49 estudios se concluyó que los efectos a largo plazo del uso de corticoides son inciertos y el riesgo absoluto para el feto es bajo. La evidencia en conjunto señala que la administración de glucocorticoides durante el embarazo presenta un riesgo mínimo de anomalías congénitas y un riesgo general mínimo para el feto. No hay datos que avalen la elección de una preparación con corticoides específica para las embarazadas con EII. El uso de glucocorticoides durante la lactancia se considera generalmente seguro debido a sus bajos niveles de excreción en la leche materna.

Inmunomoduladores

Tiopurinas. No hay informes que hayan indicado un efecto de las tiopurinas como la azatioprina y la 6-mercaptopurina (6-MP) sobre la fertilidad femenina o masculina. Con la evidencia disponible proveniente de mujeres con EII y de otras cohortes, como receptores de trasplante renal y trastornos autoinmunitarios diversos, se concluye que las tiopurinas pueden administrarse de modo seguro antes y después de la concepción. Los metabolitos de las tiopurinas atraviesan la barrera placentaria en algún grado. Si bien es necesaria la realización de ensayos prospectivos grandes, las tiopurinas parecen ser seguras en las mujeres embarazadas con EII dependientes de los corticoides o resistentes a estos, ya que no se asociaron con un riesgo aumentado clínicamente significativo de resultados adversos perinatales; mientras que las pacientes que interrumpen su uso tienen un riesgo más elevado de recurrencia de la enfermedad. Las tiopurinas pueden detectarse en la leche materna, especialmente dentro de las primeras cuatro horas luego de la ingesta de la droga, aunque en niveles inferiores a los plasmáticos. Los metabolitos de la tiopurina se encuentran en niveles indetectables en la leche materna. En consecuencia, el tratamiento con tiopurinas se considera compatible con la lactancia.

Metotrexato. El metotrexato es altamente teratogénico y abortivo. Está incluido dentro de la categoría X del embarazo por la FDA. En consecuencia, este agente está contraindicado en las embarazadas. El metotrexato no altera la fertilidad femenina; mientras que en cuanto a la masculina, hay opiniones controvertidas. No se describieron anomalías congénitas en los hijos nacidos de padres que recibieron metotrexato. Sin embargo, las recomendaciones actuales indican que el padre no debe recibir metotrexato por lo menos tres meses antes de la concepción. El metotrexato está contraindicado durante la concepción y el embarazo. La exposición a este agente durante el período crítico de la organogénesis (6-8 semanas luego de la concepción) puede provocar anomalías congénitas, especialmente craneofaciales y de miembros, así como del sistema nervioso central, como anencefalia, mielomeningocele e hidrocefalia. Su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se asoció con toxicidad fetal y aborto. Debido a que el metotrexato puede persistir en los tejidos por períodos prolongados, debe esperarse de tres a seis meses para concebir luego de su interrupción. Además, se recomienda el suplemento con dosis altas de ácido fólico, superiores a 5 mg por día desde los tres meses antes de la concepción y durante el embarazo. El metotrexato también está contraindicado durante la lactancia, ya que se excreta en la leche materna y puede acumularse en los tejidos neonatales, con posibilidad de provocar inmunosupresión, neutropenia y carcinogénesis.

Ciclosporina. La ciclosporina, un inhibidor de la calcineurina, no afectó la fertilidad femenina en receptoras de un trasplante hepático; pero no hay datos disponibles en pacientes con EII. Tampoco, alteró la fertilidad en los hombres según datos de receptores de trasplante renal. La ciclosporina cruza la placenta; pero según las investigaciones existentes, el riesgo de malformaciones no fue estadísticamente significativo. La ciclosporina se excreta en bajos niveles en la leche materna y es probablemente segura durante la lactancia. Sin embargo, debido a su potencial efecto inmunosupresor en los lactantes, se recomienda precaución con su uso.

Tacrolimus. Este fármaco es otro inhibidor de la calcineurina, con propiedades inmunomoduladoras. Se encuadra dentro de la categoría C de la FDA para el embarazo. Estos agentes deben administrarse sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo posible para el feto. Hay pocos datos sobre los efectos en la fertilidad, los pocos existentes provienen de receptores de trasplantes hepáticos, e indicaron que el tacrolimus no se asoció con alteraciones en la fertilidad masculina o femenina. El tacrolimus se excreta en la leche materna a una tasa del 0.5% de la dosis materna, por lo cual no está contraindicado su uso.

Talidomida. Es un agente inmunomodulador y antiinflamatorio, anti-factor de necrosis tumoral (FNT), incluido en la categoría X del embarazo por la FDA, por sus efectos teratogénicos documentados. Tanto la talidomida como su análogo, la lenalidomida, están contraindicados durante el embarazo. No hay datos sobre sus efectos en los niños amamantados, pero dada su potencial toxicidad, están contraindicados.

Agentes biológicos

Los inhibidores sintéticos del FNT (infliximab, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab) se incluyen en la categoría B de la FDA en el embarazo y, por ende, se consideran seguros durante la gestación. No hay datos que indiquen que los agentes biológicos produzcan efectos adversos sobre la fertilidad femenina o masculina. Hasta el momento no se demostró que exista una asociación entre los agentes biológicos utilizados en la EII durante el embarazo y los desenlaces obstétricos adversos, aun si se administran durante el tercer trimestre. Las tasas de anomalías congénitas y efectos adversos perinatales son similares a las de la población general de embarazadas. No obstante, dado el número limitado de estudios con un grupo control adecuado, la evidencia es insuficiente como para probar la absoluta seguridad de los inhibidores del FNT durante el período preconcepcional y del embarazo. Es necesaria la realización de ensayos prospectivos para evaluar el riesgo de interrumpir el tratamiento en las mujeres con enfermedad subclínica. Si se indican, sólo debe considerarse su suspensión en el tercer trimestre en los casos de enfermedad quiescente. En todos los lactantes debe evitarse la aplicación de vacunas a virus vivos hasta que los niveles séricos del agente biológico sean indetectables, debido al riesgo de infecciones potencialmente mortales. El infliximab y el adalimumab pasan a la leche materna en pequeñas concentraciones y tienen poca probabilidad de producir inmunosupresión grave en el lactante. El certolizumab pegol es compatible con la lactancia; mientras que no hay datos para el golimumab.

Antibióticos

En el tratamiento de la EII, los antibióticos más frecuentemente utilizados son el metronidazol y la ciprofloxacina. No hay datos acerca de los posibles efectos de ambos fármacos sobre la fertilidad en seres humanos. El metronidazol se incluye en la categoría B de la FDA en el embarazo. El uso de metronidazol generalmente es a corto plazo y durante el primer trimestre del embarazo. Se cree que su administración es segura durante la gestación, ya que diversos estudios poblacionales refutaron la asociación con labio leporino. El metronidazol se excreta en la leche materna. La American Academy of Pediatrics recomienda que las mujeres tratadas con una dosis única de 2 g de metronidazol esperen 12 a 24 horas antes de amamantar. La administración prolongada de metronidazol contraindica la lactancia materna por su potencial toxicidad.

Las quinolonas, como la ciprofloxacina, se incluyen en la categoría C de la FDA en el embarazo, y presuntamente pueden provocar artropatías en los niños, de acuerdo con los hallazgos en estudios con animales, específicamente, en relación con la afinidad de la droga por la masa ósea y el cartílago en los primates. Si bien dos ensayos realizados en seres humanos no demostraron un incremento en las anomalías congénitas, el fármaco está contraindicado en el embarazo. Hay pocos datos sobre la seguridad del tratamiento con ciprofloxacina durante la lactancia. Al igual que con el metronidazol, se recomienda esperar 48 horas antes de amamantar luego de haber recibido una dosis única de ciprofloxacina.

Factores estimulantes de colonias

No hay estudios que hayan caracterizado el potencial efecto sobre la fertilidad y su uso durante el embarazo y la lactancia del factor estimulante recombinante humano de colonias de granulocitos y macrófagos sargramostim. La FDA incluye este agente en la categoría C del embarazo.

Catárticos

No se cuenta con estudios específicos sobre efectos teratogénicos con el uso de catárticos durante el embarazo. La clasificación de la FDA incluye los catárticos en las categorías B (citrato de magnesio) a X. Tanto el fosfato de sodio como el polietilenglicol se incluyen en la categoría C en el embarazo, principalmente por la escasez de estudios. Este último es eficaz y bien tolerado durante el embarazo, con mínima absorción sistémica y metabolismo, por lo cual parece ser el catártico de elección. Hay muy pocos datos con respecto a la seguridad del tratamiento con catárticos durante la lactancia materna; aunque no se detectaron metabolitos activos en la leche materna.

 

Conclusión

El principal objetivo terapéutico para los casos de EII es la remisión de la enfermedad antes de la concepción y su mantenimiento durante el embarazo, para lo cual con frecuencia es necesaria la administración de fármacos. Debido a las evidencias existentes de que la enfermedad activa incrementa el riesgo de resultados obstétricos y perinatales adversos, el tratamiento médico durante el embarazo y la lactancia parece ser la mejor opción tanto para la madre como para el feto y los potenciales riesgos de los fármacos deben considerarse como secundarios.

Sólo la talidomida y el metotrexato están absolutamente contraindicados durante el embarazo y la lactancia. El amamantamiento también se desaconseja con la administración de ciclosporinas, metronidazol y la ciprofloxacina. Las terapias con 5-ASA, glucocorticoides, tiopurinas y los inhibidores del FNT son aceptables durante el embarazo y la lactancia.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Ginecología