Participación de la Melatonina en los Síndromes Hipertensivos de la Gestación

• TITULO : Participación de la Melatonina en los Síndromes Hipertensivos de la Gestación
• AUTOR : Yamamoto D, de Resende L, Correa R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Increase of Placental Sensitivity to Melatonin and the Alteration to its Local Synthesis in Hypertensive Syndromes in Pregnancy
• CITA : Hypertension in Pregnancy 32(2/4): 120-128, Nov 2013
• MICRO : Las placentas obtenidas de las pacientes con preeclampsia son más sensibles a la melatonina, a juzgar por la mayor expresión de receptores; sin embargo, la síntesis está reducida.

 

Introducción

En Brasil, los síndromes hipertensivos de la gestación (SHG), especialmente las formas más graves –eclampsia y síndrome HELLP (hemólisis, aumento de las enzimas hepáticas y plaquetopenia– representan la principal causa de mortalidad materna. Asimismo, las pacientes con SHG tienen más riesgo de presentar complicaciones, por ejemplo, desprendimiento prematuro de placenta, coagulación intravascular diseminada, hemorragia cerebral, e insuficiencia hepática y renal aguda. Los índices de parto prematuro, la restricción del crecimiento intrauterino, la morbilidad perinatal y la mortalidad fetal secundaria a la hipoxia también son más frecuentes en estas pacientes. De hecho, los índices de mortalidad neonatal son 5 veces más altos en las enfermas con SHG.

Si bien las alteraciones de la placenta, en el estudio histopatológico, son la única forma disponible para detectar alteraciones en el flujo sanguíneo, la hipoxia placentaria se asocia con desequilibrio de los mediadores inflamatorios y de los antioxidantes locales, entre ellos, la melatonina.

Los autores recuerdan que la melatonina es uno de los antioxidantes naturales más importantes; el trofoblasto sintetiza melatonina. La mejor comprensión de la síntesis y de los efectos de la melatonina en la placenta permitiría identificar posibles blancos terapéuticos para las pacientes con SHG.

La hipoxia perinatal compromete la expresión de óxido nítrico (NO, por su sigla en inglés); la menor síntesis de NO se asocia con la aparición de hipertensión arterial; en un estudio, la recuperación de la vía del NO se asoció con restauración de los efectos antihipertensivos de la melatonina. Los distintos estadios de la hipoxia placentaria, en las diferentes formas de SHG, podrían obedecer a variaciones en la expresión de melatonina; el presente trabajo tuvo por objetivo analizar esta hipótesis.

 

Pacientes y métodos

La investigación retrospectiva se realizó con el análisis de muestras de 25 placentas, clasificadas, según los hallazgos clínicos y bioquímicos, en 4 grupos: hipertensión gestacional (HG), hipertensión crónica (HC), preeclampsia (PE) y preeclampsia en pacientes con hipertensión crónica (PE-HC). En el grupo de control se incluyeron placentas sin trastornos morfológicos, obtenidas de mujeres sin alteraciones gestacionales. Los controles fueron comparables en cuanto a la edad gestacional.

Se revisaron las historias clínicas de las participantes, prestando especial atención a su edad, y a los antecedentes ginecológicos y gestacionales.

Las muestras placentarias se tiñeron con hematoxilina-eosina y con ácido peryódico de Schiff; se analizó el recuento de nudos sinciciales, los depósitos de fibrina, el área total de vellosidades placentarias, el engrosamiento de las paredes de los vasos de las vellosidades y el número de vasos en las vellosidades terminales. Se efectuó el estudio inmunohistoquímico con la finalidad de identificar la expresión de triptófano hidroxilasa (TH) y de receptores 1A de melatonina (MR-1A). La morfometría se determinó con análisis de imágenes Leica Microsystems; los resultados se expresaron como el porcentaje de células positivas por campo de gran aumento. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de Kolmogorov-Smirnov, análisis de varianza y pruebas de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis. Las correlaciones entre dos variables se determinaron con coeficientes de correlación de Pearson.

 

Resultados

La expresión de MR-1A fue más alta en todas las muestras placentarias obtenidas de mujeres con SHG en comparación con las muestras de los controles. En cambio, no se registraron diferencias significativas en la expresión de TH entre los grupos. Sin embargo, se comprobó una disminución importante de la expresión de TH en las muestras de pacientes con PE y un incremento en las de las mujeres con HC, en comparación con las muestras del grupo de control. La mayor expresión de MR-1A se comprobó en las enfermas con HG, en tanto que la expresión más baja de TH se observó en las pacientes con HG y, especialmente, en las mujeres con PE.

No se registraron diferencias significativas en la edad materna entre los casos con SHG y los controles. Se comprobó una correlación significativa negativa entre la expresión de MR-1A y la edad materna (r = -0.398; p = 0.0489). En cambio, no se encontró correlación entre el diagnóstico de SHG y el número de partos.

La expresión de MR-1A estuvo incrementada en las placentas con alteraciones morfológicas, especialmente en las muestras con inflamación. El mayor número de nudos sinciciales se relacionó con una menor expresión de MR-1A (r = -0.356; p = 0.0874).

 

Discusión

En el presente estudio se comprobó una mayor expresión de MR-1A en las placentas obtenidas de todas las enfermas con SHG; en estos trastornos, las alteraciones isquémicas secundarias a la reducción del aporte sanguíneo ocasionan cambios morfológicos en el trofoblasto como reflejo de la respuesta a la hipoxia.

La PE es un estado de mayor estrés oxidativo como consecuencia de la mayor producción de radicales libres de oxígeno y la reducción de los niveles de los antioxidantes, por ejemplo, de melatonina. En el presente trabajo, no sólo la PE, sino todos los SHG, se asociaron con mayor sensibilidad a la melatonina, a juzgar por la mayor expresión de receptores MR-1A.

En cambio, la expresión de TH estuvo francamente reducida en las muestras de las pacientes con PE y aumentada en las de aquellas con HC. Los hallazgos, en conjunto, sugieren una menor tendencia a la síntesis de melatonina en los casos agudos de SHG, los cuales aparecen después de la semana 20 de gestación; en cambio, la síntesis aumentó en las enfermedades crónicas, como la HC y la PE-HC. Es posible que las alteraciones en los niveles maternos de melatonina sean clínicamente relevantes porque podrían comprometer el desarrollo placentario normal y el crecimiento fetal. Se constató una síntesis anormal de melatonina en la PE, a pesar del incremento en la expresión de receptores MR-1A, lo que implica la incapacidad de adaptación de la placenta y la posibilidad de intervenir farmacológicamente mediante la administración exógena de melatonina. En cambio, en los trastornos crónicos, la síntesis de melatonina podría incrementarse como un fenómeno de adaptación. El aumento moderado en las pacientes con PE-HC sería atribuible al mayor compromiso de la placenta secundario a la PE.

Se observó un incremento en la expresión de TH en los SHG crónicos, por ejemplo, en la PE-HC y, especialmente, en la HC. La mayor síntesis de melatonina ocurriría en los SHG más prolongados, asociados con menor frecuencia de intercurrencias y complicaciones.

Se comprobó una correlación negativa entre la expresión de MR-1A y la edad de la madre; de hecho, las mujeres de 50 años o más tienen más riesgo de sufrir complicaciones gestacionales. Los antioxidantes placentarios se reducen a medida que la edad materna aumenta.

En un estudio previo de embarazos complicados, la melatonina mejoró la eficiencia de la placenta y el peso al nacer al incrementar las enzimas placentarias antioxidantes. Sin embargo, esta mejoría sólo parece posible cuando la placenta puede utilizar la melatonina exógena. La información sugiere que la indicación del tratamiento de reemplazo con melatonina debería contemplar la edad materna.

La mayor expresión de MR-1A se constató en las placentas con cambios morfológicos, sobre todo en aquellas con infiltrados inflamatorios, en las cuales también se observó menor expresión de TH.

Los hallazgos de la presente investigación confirman la mayor sensibilidad a la melatonina en todos los tipos de SHG, asociados con una reducción de la capacidad de síntesis, por ejemplo, en la PE, y mayor producción en los trastornos hipertensivos crónicos. En este escenario, la terapia basada en la melatonina podría ser particularmente útil en los SHG asociados con PE, en los que la placenta es más sensible a la melatonina a juzgar por la mayor expresión de receptores específicos.

En conclusión, los resultados del presente trabajo confirman una mayor expresión de melatonina en todas las muestras placentarias obtenidas de mujeres con THG; la síntesis estuvo reducida en las muestras de mujeres con PE e incrementada en las muestras de enfermas con HC. Asimismo, se registró una interferencia en la acción local de la melatonina en relación con la edad materna. En este contexto, las posibles nuevas intervenciones terapéuticas deberían considerar, en particular, la mayor sensibilidad de la placenta a la melatonina (reflejada en la mayor expresión de receptores), a pesar de la disminución de la síntesis. Los estudios futuros deberán evaluar el posible beneficio de la intervención de la melatonina en los SHG, en los cuales la placenta pierde su función local de síntesis. La participación de otros tipos de receptores involucrados en los efectos de la melatonina también se deberá investigar.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología