Administración de Treprostinil Nebulizado en el Paciente Intubado

• TITULO : Administración de Treprostinil Nebulizado en el Paciente Intubado
• AUTOR : Patel R, Smaldone G, Cuccia A, Strachan P
• TITULO ORIGINAL : In Vitro Delivery of Aerosolized Treprostinil Via Modern Mechanical Ventilation
• CITA : Journal of Aerosol Medicine 26(4): 200-207 2013
• MICRO : Este estudio in vitro estableció una serie de recomendaciones para la utilización del treprostinil en aerosol en pacientes intubados con asistencia respiratoria mecánica.

Introducción y objetivos

La hipertensión pulmonar es un problema importante que se encuentra con frecuencia en las unidades de cuidados intensivos. Los médicos intensivistas pueden tratar a sus pacientes (por fuera de las indicaciones del prospecto) con óxido nítrico inhalado o epoprostenol. Aunque este último fármaco ha sido utilizado en el paciente críticamente enfermo con ventilación mecánica, se carece de las dosis específicas, las características de las formulaciones, los datos sobre la duración de la nebulización y las características del nebulizador. El treprostinil en aerosol, un análogo de la prostaciclina, es un tratamiento aprobado para los pacientes con hipertensión pulmonar. El método de administración utilizado, el sistema de inhalación Tyvaso®, emplea un nebulizador ultrasónico de mano, que requiere de un paciente cooperador y con respiración espontánea. La dosis diaria requerida (54 µg 4 veces por día) se obtiene de una ampolla diaria de 1.74 mg. El Tyvaso®, no obstante, no fue diseñado para ser usado con un respirador mecánico.

El objetivo de los investigadores fue establecer un método in vitro para administrar una dosis estándar de treprostinil a través de un circuito de respirador y de una vía aérea artificial. En el estudio, además, los autores diseñaron un método general para administrar la dosis estándar de treprostinil a un paciente intubado.

Materiales y métodos

Para el modelo in vitro, diseñado para medir el suministro del aerosol durante la ventilación mecánica, se probaron 2 respiradores (Dräger Evita-2 Dura® y Avea®). El respirador fue conectado con un pulmón de prueba por medio de un circuito respiratorio estándar y de un tubo endotraqueal de 8 mm. Las pruebas se hicieron con diferentes modalidades ventilatorias; no se utilizó humidificación.

Un nebulizador de chorro fue insertado en el brazo inspiratorio del circuito. Las partículas de aerosol con el fármaco administrado eran capturadas por un filtro distal al tubo endotraqueal, para estimar la dosis del fármaco que alcanzaba al paciente. Se utilizó treprostinil marcado con 99mTc, con una validación previa del método. La emisión del nebulizador (radioactividad por minuto) fue medida antes de iniciar las pruebas. Se utilizó una fuente externa de gas (aire comprimido) para impulsar la aerosolización del fármaco.

Se determinó el tiempo de funcionamiento libre requerido por el nebulizador para entregar la dosis total y luego se calculó el tiempo requerido cuando el nebulizador estaba conectado al circuito ventilatorio.

Se utilizaron estadísticas descriptivas (media + desviación estándar [DE]) y regresión lineal. Las correlaciones fueron analizadas con la prueba de Bland Altman. Para los datos de grupos se calcularon los intervalos de confianza del 95%.

Resultados

Para los datos de validación de los aerosoles marcados con radioisótopos, se construyó una curva estándar de identidad, para predecir la cantidad del fármaco en cada muestra, según el nivel de radioactividad. El análisis de Bland Altman mostró que los datos permanecieron cercanos a la media en todo el rango de muestras analizadas, excepto en los valores extremos más altos. Cuando se analizaron los potenciales efectos de la nebulización sobre la correlación, se halló que todos los datos puntuales estaban contiguos a la línea, lo que indica que no hubo un efecto sistemático de mezclado con el plástico del nebulizador durante la nebulización.

Los resultados de la emisión del nebulizador en función de su porcentaje de carga describieron una curva similar a la regresión lineal en los primeros 6 minutos; después de ese tiempo, el suministro del fármaco dejó de ser lineal. La dosis de 54 µg del fármaco (3.1% de la carga del nebulizador) fue completada en 29 segundos.

Con respecto al suministro de la droga en relación con el tipo de equipo utilizado, el respirador Dräger® mostró, en la entrega del fármaco, un aumento sistemático por sobre la dosis de referencia, en comparación con el respirador Avea®. No se encontraron diferencias significativas en el modo ventilatorio, con el patrón respiratorio o con el nivel de presiones ventilatorias.

La distribución de las partículas en aerosol fue altamente reproducible en los 3 nebulizadores probados. El diámetro aerodinámico promedio de las partículas fue de 0.71 ± 0.015 µm y la fracción de partículas finas fue de 0.997 ± 0.0006 µm. La desviación estándar geométrica fue 1.81 ± 0.012 (media ± DE).

Discusión y conclusiones

En el paciente intubado, el suministro de un fármaco por nebulización puede variar en un orden de magnitud si la única instrucción que da el médico es la dosis de la droga que debe ser colocada en el nebulizador. En este estudio, los investigadores definieron algunos factores clave para establecer recomendaciones prácticas que el médico pueda implementar para asegurar una dosis de treprostinil, en el paciente intubado, que se acerque al rango de variabilidad que se observa con un método validado para el individuo con espiración espontánea, el sistema de inhalación Tyvaso®.

Los autores aclaran que las recomendaciones son válidas bajo las condiciones de uso que se emplearon en el estudio: colocación del nebulizador en el brazo inspiratorio del circuito, uso de un nebulizador a chorro tipo Aero Tech II®, ausencia de intercambiadores de calor y humedad y ausencia de humidificadores (en caso de existir uno, se recomienda hacer un puente para sortearlo). Bajo estas condiciones, el cumplimiento de las recomendaciones de los investigadores permite controlar el suministro del fármaco por medio de una amplia variedad de marcas de respirador, de modos ventilatorios y de rango de presiones de ventilación. La variable común para todas las variedades es el tiempo inspiratorio (Ti), que se utilizó para definir el número de respiraciones requeridas para un suministro controlado. Los investigadores recalcan que la ecuación diseñada para este estudio se aplica solamente a aquellos pacientes que no estén en el modo de inicio de la respiración asistida con su propio esfuerzo respiratorio. La ecuación requiere que el enfermo utilice el modo de ventilación mecánica continua para que tenga un Ti congruente y una frecuencia respiratoria fija.

Los autores recomiendan que, antes del inicio del tratamiento, el médico evalúe la ventilación minuto de ese momento del paciente, para efectuar los ajustes necesarios en el respirador (el objetivo es que el sujeto no tenga necesidad de desencadenar el ciclo del respirador). Los parámetros del respirador deben ser utilizados solamente durante la administración del fármaco nebulizado; al terminar la administración de la dosis prescripta, debe retornarse a los parámetros previos de asistencia respiratoria. La práctica de ajustar los parámetros ventilatorios durante el suministro de un fármaco nebulizado no es habitual; sin embargo, la administración de la dosis recomendada de treprostinil por vía inhalatoria requiere un Ti preciso. La modalidad de ventilación con presión de soporte, en la cual el esfuerzo del paciente es el que determina la frecuencia respiratoria y el Ti, no se recomienda para la administración del treprostinil en aerosol.

Si bien en este estudio in vitro los investigadores intentaron controlar todos los factores que afectan la terapia con aerosol, algunos factores pueden modificar los resultados. Por ejemplo, no pudieron predecir en forma coherente los efectos de la humidificación. La entrega de vapor de agua en el paciente intubado no está adecuadamente estandarizada y puede variar ampliamente según el tipo de humidificador utilizado y los parámetros del respirador. Se sabe desde hace mucho tiempo que la humidificación reduce en forma significativa el suministro de partículas en aerosol. La recomendación de los autores es que el humidificador sea sorteado mediante un puente durante la terapia con aerosol.

Se observó un aumento sistemático en el suministro del fármaco con ambos respiradores, pero el efecto fue significativamente mayor para el respirador Dräger®. Las partículas residuales de aerosol en el brazo inspiratorio del circuito podrían explicar los aumentos proporcionales en el suministro, en relación con la frecuencia respiratoria. Dado que el respirador Dräger® no utiliza flujo auxiliar de gas, puede retener una fracción mayor del aerosol en el brazo inspiratorio, entre una respiración y otra. El flujo auxiliar predeterminado del Avea®, en cambio, puede minimizar este efecto.

Los investigadores seleccionaron un tipo específico de nebulizador, basados en su experiencia y en su disponibilidad. Las diferentes características de funcionamiento de los nebulizadores hacen que sea imprescindible estudiar las condiciones de suministro del treprostinil con cada nebulizador en particular.

Una limitación de este protocolo fue que se trató de un estudio in vitro, sin la administración al paciente intubado, y que se utilizó un solo tipo de nebulizador. La intención de los autores fue la de establecer un modelo de investigación estándar para ulteriores estudios sobre el tema.

En conclusión, este ensayo estableció una serie de recomendaciones para la utilización del treprostinil en aerosol en pacientes intubados con asistencia respiratoria mecánica. Las recomendaciones para el nebulizador utilizado por los autores (AeroTech II®) incluyeron el uso de flujos constantes de 10 L/min, la remoción de sistemas de humidificación durante la nebulización, el respirador en modo de ventilación mecánica continua y el uso de una ampolla de treprostinil por un tiempo máximo de 6 minutos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología