Eficacia y Seguridad de los Prostanoides Parenterales e Inhalatorios en la Hipertensión Pulmonar

• TITULO : Eficacia y Seguridad de los Prostanoides Parenterales e Inhalatorios en la Hipertensión Pulmonar
• AUTOR : McLaughlin V, Palevsky H
• TITULO ORIGINAL : Parenteral and Inhaled Prostanoid Therapy in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA : Clinics in Chest Medicine 34825-840 2013
• MICRO : En este artículo se analiza la base fisiopatológica del uso de prostaciclina y los diversos prostanoides disponibles.

Introducción

Hasta la aparición de la terapia con prostaciclinas hace más de 25 años, la hipertensión arterial pulmonar (HTP) era una enfermedad para la que no existían opciones terapéuticas. Desde ese momento, las prostaciclinas se transformaron en el tratamiento de elección, desde que se demostró que el epoprostenol (prostaciclina o prostaglandina I2 [PGI2]), fue capaz de reducir los síntomas y mejorar la hemodinamia en una mujer con HTP primaria grave en lista de espera para el trasplante pulmonar. Los prostanoides son potentes vasodilatadores pulmonares, inhiben la agregación plaquetaria y tienen además efectos antiproliferativos. El epoprostenol intravenoso fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos en 1995 para el tratamiento de la HTP y a partir ese momento el arsenal de las terapias con prostanoides se amplió para incluir al treprostinil en sus formas intravenosa, subcutánea e inhalatoria y al iloprost por vía inhalatoria. En este artículo se analiza la base fisiopatológica del uso de prostaciclina y los diversos prostanoides disponibles.

Bases fisiopatológicas para el uso de prostaciclina

La PGI2 es un vasodilatador potente de los lechos vasculares pulmonares y sistémicos, un inhibidor de la agregación plaquetaria y se asoció con efectos antiproliferativos. Además de los efectos vasodilatadores, los beneficios de la prostaciclina comprenden la reducción en la tasa de remodelación por sus efectos antiproliferativos y secretorios en las células del músculo liso (CML); la mejora de la disfunción de las células endoteliales; la reducción de la agregación plaquetaria; los efectos antitrombóticos; la disminución en la secreción de matriz extracelular por las células endoteliales y las CML; la reversión de la remodelación y el descenso en la masa del músculo liso y el incremento en el inotropismo cardíaco derecho. En la HTP la disfunción endotelial provoca una alteración crónica en la producción de vasodilatadores como óxido nítrico y PGI2 y una sobreexpresión del vasoconstrictor endógeno endotelina 1 y del tromboxano A2 protrombótico. La expresión de la prostaciclina sintetasa está disminuida en los pacientes con HTP grave y la proliferación del músculo liso y la hipertrofia de la media se relacionan con una disminución en la actividad del receptor de PGI2 en las CML.

Epoprostenol intravenoso

El epoprostenol sódico es la formulación intravenosa de la PGI2 y, como se mencionó anteriormente, fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la HTP idiopática, pero posteriormente su aplicación incluyó a la HTP secundaria a las enfermedades del espectro de la esclerodermia. De todas las terapias para la HTP, sobre la que hay más información es sobre el epoprostenol intravenoso, que se considera el tratamiento de referencia para los casos de enfermedad avanzada (clase funcional III o IV).

El epoprostenol se degrada rápidamente en la sangre en 2 metabolitos principales, que son biológicamente inactivos y se excretan por orina. La vida media en los seres humanos es de aproximadamente 6 minutos. Las 2 acciones principales del fármaco son la inhibición de la agregación plaquetaria y la vasodilatación potente de los lechos vasculares sistémico y pulmonar.

El epoprostenol intravenoso se administra mediante una bomba de infusión continua y principalmente por una vía central. El estudio que llevó a la aprobación del epoprostenol para la HTP fue uno prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, de tipo abierto, que incluyó 81 pacientes con HTP idiopática, con clase funcional III o IV y comparó al epoprostenol intravenoso más terapia convencional con la terapia convencional sola durante 12 semanas. El grupo tratado con epoprostenol mostró una mejoría en los puntajes de calidad de vida, de la clase funcional y de la mediana de la distancia caminada en la prueba de los 6 minutos; junto con una disminución en la resistencia vascular pulmonar de aproximadamente un 25% y del índice cardíaco en un 15%, con un descenso en la presión arterial sistémica de solo un 5%. Se produjeron 8 fallecimientos todos en el grupo de tratamiento convencional. Los ensayos a largo plazo de observación, confirmaron la mejoría de la supervivencia en las personas con HTP idiopática tratadas con epoprostenol intravenoso.

El epoprostenol también se estudió en una población de pacientes con HTP secundaria a las enfermedades del espectro de la esclerodermia, pero no se detectaron ventajas en cuanto a la supervivencia con respecto al tratamiento convencional.

Los estudios de observación con periodos de seguimiento más prolongados también mostraron efectos beneficiosos del epoprostenol en la HTP secundaria a cardiopatía congénita, virus de la inmunodeficiencia humana, hipertensión portopulmonar, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HTPTC) y relacionada con sarcoidosis.

La dosis óptima a largo plazo del epoprostenol no pudo establecerse a partir de ensayos aleatorizados y controlados. En general, se recomienda comenzar la infusión de epoprostenol intravenoso a una dosis de 2 ng/kg/min y realizar ajustes de dosis de hasta 2 ng/kg/min por día, según la tolerancia. La dosis es individualizada según los síntomas de HTP y el grado de efectos adversos.

Los efectos adversos más frecuentes en el corto plazo son sofocos, cefaleas, náuseas, vómitos, hipotensión sistémica, dolor mandibular y diarrea; tienden a atenuarse con el correr del tiempo y la continuación del tratamiento. A largo plazo, puede presentarse dolor en miembros inferiores y en los pies, trombocitopenia, pérdida de peso y raramente ascitis. Las complicaciones graves están relacionadas con el sistema de administración y comprenden las asociadas con las infecciones del catéter, las infecciones bacteriémicas, la trombosis relacionada con el catéter y el embolismo paradojal. La interrupción brusca puede provocar síntomas graves de HTP, que pueden ser mortales.

Treprostinil subcutáneo e intravenoso

El treprostinil sódico es un análogo de la prostaciclina que recibió aprobación de la FDA en 2006 para la HTP. Las ventajas de la administración subcutánea en comparación con los prostanoides intravenosos es que no necesita un acceso intravenoso, no tiene riesgos de bacteriemia ni los asociados con un catéter y tampoco conlleva un riesgo de trombosis venosa o tromboembolismo. Las desventajas principales se relacionan con el dolor y eritema en el sitio de infusión subcutánea y la formación ocasional de accesos locales. Además de los efectos adversos locales, el treprostinil subcutáneo tiene los inherentes a la terapia con prostaciclinas (diarrea, dolor mandibular, sofocos, edema de miembros inferiores).

La absorción del treprostinil subcutánea es rápida y completa, con una biodisponibilidad absoluta. La vida media de eliminación en voluntarios sanos es de 2.9 a 4.6 horas.

La eficacia y seguridad del treprostinil subcutáneo quedó establecida en un ensayo fundamental, a doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, en el que participaron 24 centros especializados en HTP de los EE.UU., Europa y Australia y se incluyeron 47 pacientes con HTP. En investigaciones ulteriores se confirmó su eficacia, incluso en la HTP asociada con las enfermedades del tejido conectivo. Los datos positivos de un estudio multicéntrico confirmaron que la transición de epoprostenol intravenoso a treprostinil subcutáneo es segura y eficaz. La dosis inicial es similar a la de epoprostenol intravenoso.

El interés por el treprostinil intravenoso surgió por las limitaciones asociadas con dolor y las reacciones locales en el sitio de infusión con la administración subcutánea. La biodisponibilidad y los efectos hemodinámicos son similares entre ambas formulaciones. Sobre la base de los datos de bioequivalencia, el treprostinil intravenoso está indicado en los pacientes con HTP que no toleran la infusión subcutánea. Los efectos adversos del treprostinil intravenoso son los inherentes a la terapia con prostaciclinas y la administración intravenosa.

Iloprost inhalatorio

El iloprost inhalatorio es un análogo sintético de la prostaciclina que fue aprobado en la Unión Europea y Australia en 2003 y en EE.UU. en 2004 para los casos de HTP con clase funcional III o IV.

La vida media es de 20 a 25 minutos y por ello se requiere su administración 6 a 9 veces por día, en dosis de 2.5 µg o 5 µg por dosis por un nebulizador especial. La aprobación por la FDA se basó en un ensayo multicéntrico realizado en Europa que incluyó a 203 pacientes con HTP (n = 146) o HTPTC (n = 57) de 12 semanas de duración, en el cual se demostraron los beneficios en la hemodinamia cardiopulmonar, la clase funcional, la disnea y la calidad de vida. Sin embargo, los datos a largo plazo son controvertidos, ya que se señaló que si bien el iloprost inhalatorio es beneficioso, sólo una minoría de los pacientes permanece estable, especialmente si lo utilizan como monoterapia. La terapia combinada parece ser segura y bien tolerada, por ejemplo con sildenafil. El iloprost inhalatorio también demostró ser seguro y eficaz en la transición de prostanoides parenterales a inhalatorios. La tolerabilidad del iloprost inhalatoria es buena y los efectos adversos se relacionan con la vía de administración inhalatoria como la tos o a la absorción sistémica como cefaleas, sofocos, dolor mandibular y síncope.

Treprostinil inhalatorio

En 2009 se aprobó en EE.UU. la forma de administración inhalatoria del treprostinil para su uso en los pacientes con HTP de clase funcional III. La farmacocinética del treprostinil inhalatorio es similar a la de las formulaciones subcutáneas e intravenosas. El treprostinil inhalatorio se administra 4 veces por día, con 3 a 9 inhalaciones en cada ocasión, en una dosis de 6 µg por inhalación. En EE.UU. su aprobación se basó en un único estudio clínico, aleatorizado, de 12 semanas de duración, que incluyó a 235 adultos con HTP que permanecían en clase funcional III o IV, a pesar de la terapia oral con bosentán o sildenafil, con mejorías en la distancia caminada, el puntaje de disnea de Borg, la clase funcional y los signos y síntomas de HTP. El treprostinil inhalatorio también fue eficaz como terapia combinada con sildenafil, con una mejoría sinergística en la hemodinamia pulmonar y buena tolerabilidad. También fue segura la transición de iloprost inhalatorio a treprostinil inhalatorio a fin de reducir la frecuencia de administración, con mantenimiento del estado clínico. El treprostinil inhalatorio es bien tolerado, con efectos adversos similares a los del iloprost inhalatorio.

Conclusión

La aparición de los prostanoides en las últimas 3 décadas permitió cambiar el pronóstico de los pacientes con HTP. Los prostanoides fueron los primeros agentes que lograron efectos sobre la progresión de la enfermedad y constituyen la base del tratamiento de las personas con enfermedad avanzada. De ellos, el epoprostenol intravenoso fue el único que demostró una mejoría en la supervivencia a corto plazo. La disponibilidad de varias vías de administración permite su uso de forma escalonada a medida que se produce la progresión de la HTP.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología