Actualidad y Futuro de la Angiogénesis Terapéutica

• TITULO : Actualidad y Futuro de la Angiogénesis Terapéutica
• AUTOR :
• TITULO ORIGINAL : The Future of Vascular Medicine: Angiogenesis Clinical Evidence and Future Possibilities
• CITA : Zhittya Medical Innovation Series (4), Ene 2015
• MICRO : En esta revisión se presentan los datos de investigación y los resultados clínicos sobre el uso del factor de crecimiento fibroblástico 1 para estimular la angiogénesis en las enfermedades caracterizadas por la falta de perfusión tisular, incluidas la cardiopatía coronaria, la vasculopatía periférica, la cicatrización de las heridas en los pacientes diabéticos y el accidente cerebrovascular.

Introducción

La falta de perfusión de un órgano o de un tejido es la principal causa de mortalidad a nivel mundial. El suministro constante de sangre, para el aporte de oxígeno y para la remoción de productos de desecho, es necesario para la supervivencia de las células. El sistema circulatorio es el encargado de cumplir esta función. La aterosclerosis, el accidente cerebrovascular (ACV) y las complicaciones de la diabetes son consecuencias de isquemia en un tejido o en un órgano. Las estadísticas informan que una de cada 3 muertes se debe a un trastorno de perfusión cardíaco o cerebral. En los Estados Unidos, 24 millones de estadounidenses padecen de diabetes; un porcentaje significativo de estas personas presentarán complicaciones vasculares, tales como úlceras pedias, vasculopatía periférica e isquemia crítica de los miembros. Se calcula que más de 70 enfermedades de los seres humanos están relacionadas con la falta de perfusión sanguínea.

La perfusión es un proceso fisiológico normal que requiere que el corazón bombee, a través de vasos sanguíneos sanos, la sangre a todos los órganos y tejidos corporales. La salud cardiovascular es esencial para mantener este proceso. Cuando el flujo sanguíneo está disponible, pero disminuido, el resultado es la isquemia tisular y el daño tisular, como cuando el flujo sanguíneo de las arterias coronarias se interrumpe y sobreviene la isquemia miocárdica.

En esta revisión se presentan los datos de investigación y los resultados clínicos sobre el uso del factor de crecimiento fibroblástico 1 (FGF-1, fibroblast growth factor-1)para estimular la angiogénesis en enfermedades caracterizadas por la falta de perfusión tisular, incluidas la cardiopatía coronaria, la vasculopatía periférica, la cicatrización de las heridas en los pacientes diabéticos y el ACV. Los datos fueron extraídos de estudios publicados en la literatura médica, de resúmenes de trabajos presentados en eventos científicos y de información provista por la industria farmacéutica.

Angiogénesis

La angiogénesis es el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares, mientras que la arteriogénesis es el crecimiento de arteriolas pequeñas; ambos procesos naturales ocurren durante la curación de los tejidos dañados. El cuerpo induce la angiogénesis mediante la liberación de una cantidad de factores de crecimiento angiogénico que estimulan la formación de nuevos vasos.

La medicina angiogénica, o angiogénesis terapéutica, es el uso terapéutico de factores de crecimiento naturales, que estimulan el proceso de crecimiento de nuevos vasos en órganos o en tejidos hipoperfundidos. Se ha utilizado para acelerar la cicatrización de heridas crónicas, para evitar amputaciones innecesarias de miembros con trastornos circulatorios, para el miocardio isquémico y aun para tejidos como los nervios y el cerebro. La angiogénesis terapéutica intenta imitar un proceso natural del organismo: cuando se produce una herida, los factores de crecimiento angiogénico son liberados y estimulan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en el tejido dañado; cuando una persona sufre de una vasculopatía coronaria, los factores de crecimiento angiogénico crean nuevas circulaciones colaterales para restablecer la perfusión del tejido isquémico. Un concepto clave en el proceso de angiogénesis es el hecho de que los nuevos vasos se forman a partir de vasos preexistentes. Las células endoteliales son componentes importantes del proceso. Estas células migran a los tejidos adyacentes y forman tubos huecos, que serán los precursores de los nuevos vasos capilares. Los fibroblastos participan como guías directos de los vasos neoformados. Finalmente, las células de músculo liso cubren el nuevo vaso, lo que otorga resistencia y elasticidad a la estructura.

Varios factores de crecimiento estimulan la angiogénesis, entre ellos el factor de crecimiento celular endotelial vascular, el factor de crecimiento epidérmico y el FGF-1. Este último tiene interés especial, por su potencia y por su habilidad para estimular la producción, no sólo de capilares, sino de arteriolas, que son estructuras críticas para llevar sangre a los tejidos isquémicos.

El FGF-1 es una proteína natural de 141 aminoácidos y cadena única, que el organismo libera en respuesta a una lesión tisular. El FGF-1 es miembro de una familia que incluye 22 proteínas, que interactúan con 7 receptores distintos en la superficie celular. El FGF-1 tiene la capacidad de unirse con alta afinidad a los 7 receptores. Presenta una potente actividad mitógena para los fibroblastos dérmicos, las células del endotelio vascular y los queratinocitos epidérmicos, lo que convierte al FGF-1 en un agente terapéutico atractivo para promover la cicatrización tisular dérmica. El FGF-1 es, además, un potente mitógeno para los pericitos, células del músculo liso de la vasculatura capilar necesarias para la formación de nuevos capilares.

Las acciones biológicas del FGF-1 abarcan el desarrollo embrionario, la proliferación celular, la diferenciación celular, la reparación tisular y la cicatrización dérmica. La molécula de FGF-1 se une fuertemente a la heparina, que contribuye a la acción angiogénica del FGF-1, ya que la heparina es muy abundante en las membranas basales de los tejidos lesionados. El FGF-1 obtenido por bioingeniería tiene las mismas propiedades que la sustancia natural.

El corazón

Los trastornos de la perfusión cardíaca pueden llevar a una serie de enfermedades graves, que ponen en peligro la vida. Una gran cantidad de factores alimentarios, ambientales y hereditarios confluyen para producir placas ateroscleróticas en los vasos coronarios, lo que da por resultado la disminución de la perfusión miocárdica. Se sabe también que las mujeres y que algunos grupos étnicos (indios, árabes) presentan arterias coronarias genéticamente más pequeñas e irregulares, lo que favorece la aparición de una forma particular de angina, denominada «síndrome X» (en el caso de las mujeres) o enfermedad de los vasos pequeños (en el resto de los casos).

La gravedad de los síntomas está directamente relacionada con el grado de bloqueo de los vasos coronarios. Cuando el bloqueo está ubicado en un vaso coronario grande, la colocación de una prótesis endovascular puede restablecer el flujo sanguíneo. En los casos en que la isquemia se debe a la enfermedad de los pequeños vasos, se cree que la inyección local de una sustancia angiogénica, tal como el FGF-1, puede estimular el crecimiento de nuevos vasos en las áreas isquémicas.

En estudios clínicos en fase I, realizados en pacientes con coronariopatía grave, sin posibilidades de tratamiento quirúrgico, la inyección intramiocárdica de FGF-1 produjo una mejoría significativa de la perfusión tisular. Los estudios clínicos en curso incorporarán pacientes con arteriopatía coronaria, incluidos aquellos con enfermedad de los pequeños vasos, mujeres con síndrome X y sujetos con cirugía de bypass coronario. El FGF-1 será inyectado directamente en el miocardio, mediante un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo.

Las extremidades inferiores

La vasculopatía arterial periférica (VAP) es una enfermedad causada por la hipoperfusión de los músculos involucrados en la deambulación, como resultado de un proceso de aterosclerosis, que lleva a una disminución de la luz de las arterias que irrigan los miembros inferiores. La VAP es un problema importante de salud pública en los Estados Unidos, ya que afecta a unos 10 millones de personas, incluido el 12% al 20% de los mayores de 65 años. Aproximadamente el 60% de los individuos con VAP son sintomáticos y presentan típicamente dolor al caminar, pero no en reposo (claudicación intermitente), o dolor que persiste aun en reposo (isquemia crítica). La mayoría de los pacientes sintomáticos presentan claudicación intermitente; la limitación de la movilidad conlleva un deterioro de la calidad de vida.

La eficacia preclínica del FGF-1 fue comprobada en un modelo con animales de isquemia de un miembro posterior. Los animales (conejos) recibieron FGF-1 en forma de inyección en el músculo afectado, en días alternados, durante un período de 2 semanas. Los animales fueron asignados para recibir una de dos dosis (dosis baja y dosis alta). El FGF-1 fue bien tolerado en ambos grupos. Se observó un incremento significativo en la densidad de vasos colaterales en los conejos que recibieron el FGF-1, con respecto al grupo control. No hubo diferencias significativas entre las 2 dosis de FGF-1. Los estudios en seres humanos están actualmente en curso.

Cicatrización de heridas

La carga de morbilidad que representa el pie diabético que presenta una úlcera es sustancial. Se estima que 24 millones de personas tienen diabetes en los Estados Unidos. La prevalencia de las úlceras pedias en esta población varía entre el 4% y el 10%. Las complicaciones de las úlceras no cicatrizadas, incluidas la infección y la gangrena, son las causas principales de internación del paciente diabético. La consecuencia extrema de la úlcera pedia es la amputación del miembro; se estima que, en los Estados Unidos, se realizan anualmente unas 82 000 amputaciones en sujetos diabéticos.

El FGF-1 puede tener un papel promisorio en el tratamiento de las úlceras del pie diabético, dado que es el único factor de crecimiento con receptores en los fibroblastos dérmicos, las células endoteliales vasculares y los queratinocitos epidérmicos, los 3 tipos celulares principales presentes en la piel.

En estudios en modelos con animales se demostró que la aplicación tópica de FGF-1 aceleraba la curación de úlceras en ratones diabéticos. En estas investigaciones, además, no se detectó la presencia del FGF-1 en sangre, lo que sugiere un buen perfil de seguridad.

El FGF-1 tópico fue probado en pacientes con úlceras diabéticas crónicas, en dos estudios en fase II, aleatorizados, con doble enmascaramiento y controlados con placebo. Los pacientes recibieron el fármaco o un placebo 3 veces por semana, durante 3 semanas. Las úlceras en el grupo que recibió el FGF-1 tópico cicatrizaron de 3 a 4 veces más rápido que las del grupo control.

Se esperan los resultados de nuevos estudios que confirmen la efectividad del FGF-1 en la cicatrización de las úlceras diabéticas y en otras situaciones en las que se requiera acelerar la curación de una úlcera (úlceras venosas, úlceras por decúbito, quemaduras, escaras quirúrgicas, etcétera).

Accidente cerebrovascular

La muerte neuronal en respuesta a un ACV produce una deficiencia funcional significativa. En modelos de neuroprotección en animales de experimentación, la administración rápida de FGF-1 puede disminuir la extensión del daño, aparentemente como resultado de la protección de las neuronas en riesgo en el área de penumbra, adyacente a la región isquémica. El mecanismo no está todavía claro; se postula que el FGF-1 puede prevenir la apoptosis de las neuronas afectadas, además de promover la neurogénesis. Se espera que en el futuro se inicien estudios clínicos con la administración de FGF-1 en pacientes con ACV.

Otras enfermedades en las que se considera el potencial terapéutico del FGF-1 son la demencia por múltiples infartos cerebrales, la insuficiencia renal y la lumbalgia crónica.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología