Eficacia y Seguridad del Tratamiento Combinado con Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa y Activador Tisular del Plasminógeno en el Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Tratamiento Combinado con Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa y Activador Tisular del Plasminógeno en el Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo
• AUTOR : Dubey D, Banerjee C, Alberts M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Combination Therapy of Intravenous Glycoprotein IIB/IIIA Inhibitors and Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke
• CITA : Neurology India 62(6): 631-634, Nov 2014
• MICRO : En los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo, la administración de dosis bajas de activador tisular del plasminógeno e inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa por vía intravenosa se asocia con índices más bajos de hemorragia intracraneal sintomática.

Introducción

El activador tisular del plasminógeno (tPA, por su sigla en inglés) degrada los coágulos ricos en fibrina, pero simultáneamente incrementa la actividad de la trombina e induce activación de las plaquetas, fenómenos que pueden aumentar el riesgo de nuevas oclusiones vasculares. Diversos estudios en pacientes con infarto agudo de miocardio mostraron índices elevados de activación plaquetaria, luego de la fibrinólisis. Por el contrario, los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa suprimen la activación de las plaquetas, luego de la fibrinólisis. Por ende, el tratamiento combinado con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa y tPA podría ser particularmente útil para evitar la reoclusión vascular. Sólo unos pocos estudios aleatorizados en fase III a pequeña escala evaluaron los efectos del tratamiento combinado en pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) isquémico agudo.

En el presente trabajo retrospectivo, los autores analizaron conjuntamente los datos de los ensayos prospectivos y de los trabajos en fases I y II con la finalidad de determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento combinado con inhibidores de glucoproteína IIb/IIIa más tPA (TC) por vía intravenosa, respecto de la terapia estándar (TE), es decir el tratamiento exclusivo con tPA, en pacientes con ACV isquémico agudo.

Pacientes y métodos

Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda en el registro del Cochrane Stroke Group, el Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline, Pubmed y Embase. Los criterios de valoración incluyeron variables de seguridad y de eficacia. Las primeras consistieron en la mortalidad (número de decesos por cualquier causa al final del seguimiento) y los índices de hemorragia intracraneal (HIC) sintomática luego del tratamiento, confirmada por tomografía computarizada, resonancia magnética nuclear o estudio anatomopatológico post mortem. El criterio principal de eficacia fue la evolución funcional a los tres meses. Se tuvo en cuenta el sexo de los pacientes, su edad, los puntajes en la escala de ACV de los National Institutes of Health (NIHSS) al momento del diagnóstico y el tiempo que transcurrió hasta el tratamiento. El grupo de enfermos del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), tratados con tPA, se incluyó en el grupo de TE. Se compararon los índices de mortalidad y los puntajes en la escala de Rankin modificada a los 90 días, en ambos grupos. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de Fisher.

Resultados

Cuatro estudios fueron aptos para el presente análisis; 188 pacientes recibieron TC, en tanto que 218 enfermos sólo fueron tratados con tPA por vía intravenosa (TE). La edad promedio de los pacientes fue de 70.36 y 68.59 años en los grupos de TC y TE, respectivamente. El puntaje medio en la escala NIHSS fue de 12.8 y 14.6, en el mismo orden, en tanto que el intervalo promedio hasta el tratamiento fue de 2.3 horas y 2.53 horas en los grupos de TC y TE, en orden respectivo.

En el grupo de TC se utilizaron dosis bajas de tPA, de 0.3 a 0.6 mg/kg, en tanto que la dosis, en el grupo de TE, fue de 0.9 mg/kg. El 40.95% (77 de 188) de los pacientes asignados a TC presentaron 0 a 1 punto en la escala modificada de Rankin a los 90 días, en comparación con el 45.41% (99 de 218) en el grupo de TE (odds ratio [OR] = 0.87; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.59 a 1.30; p = 0.54). El 2.13% de los enfermos del grupo de TC (4 de 188) y el 7.79% (17 de 218) de los pacientes tratados sólo con tPA presentaron HIC sintomática. Se comprobó una reducción significativa del índice de HIC sintomática (OR = 0.26; IC 95%: 0.07 a 0.83, p = 0.01) en el grupo de TC. Los índices de mortalidad a los 90 días fueron similares en los dos grupos (OR = 1.16; IC 95%: 0.69 a 1.93; p = 0.60).

Discusión

El análisis global de cuatro estudios demuestra que la evolución funcional y los índices de mortalidad a los 90 días no difieren significativamente entre los enfermos con ACV isquémico agudo asignados a la TC o a la TE. Sin embargo, la TC redujo, de manera significativa, la incidencia de HIC sintomática (OR de 0.26).

La fibrinólisis mediada por los agentes trombolíticos se asocia con la liberación de trombina y con activación plaquetaria. El aumento de la actividad de la trombina induce mayor expresión de los receptores de glucoproteína IIb/IIIa en la superficie de las plaquetas, y su entrecruzamiento, luego de la fijación del fibrinógeno. Cuando las plaquetas se activan, el coágulo se torna resistente a la degradación, como consecuencia de la liberación de inhibidor de tipo 1 del activador del plasminógeno. La adhesión de las plaquetas a las paredes internas de los vasos se asocia con activación de las metaloproteinasas de la matriz; este fenómeno puede asociarse con transformación hemorrágica. En este contexto, la utilización de inhibidores de la glucoproteína IIa/IIIb podría ser particularmente beneficiosa para reducir el riesgo de HIC sintomática.

En el NINDS, el 13% de los enfermos presentó algún nivel de deterioro clínico luego del tratamiento con tPA, incluso en ausencia de HIC. En un estudio posterior, el 34% de los pacientes que recibieron tPA por vía intravenosa presentaron reoclusión vascular temprana, un efecto que podría haber explicado el deterioro clínico que se observó en las dos terceras partes de los enfermos, luego del tratamiento con tPA. En otra investigación, el 25% de los enfermos en quienes se logró la recanalización de la arteria cerebral media luego del tratamiento con tPA por vía intravenosa presentó deterioro clínico después de la mejoría inicial.

Estos efectos deletéreos podrían evitarse con la utilización simultánea de tPA e inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. Los antagonistas de esos receptores se asocian con inhibición selectiva de la integrina plaquetaria, que actúa como receptor para el fibrinógeno. El resultado final es la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el difosfato de adenosina. Los estudios experimentales con animales mostraron que la infusión de inhibidores de glucoproteína IIb/IIIa evita la acumulación plaquetaria en la microvasculatura y reduce considerablemente el tamaño del área infartada. El tratamiento combinado en ratones mejoró la disolución del coágulo; la información en conjunto sugiere que la utilización simultánea de estos fármacos y de tPA facilitaría la entrada de los agentes trombolíticos en el coágulo.

En el estudio Combined Approach to Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA in Acute Ischemic Stroke (CLEAR), la terapia combinada con inhibidores de glucoproteína IIb/IIIa y con una dosis reducida de tPA por vía intravenosa se asoció con índices más bajos de HIC sintomática y de HIC, respecto de la terapia estándar con tPA, a pesar de la edad avanzada de los participantes y de la mayor gravedad del ACV en el primer grupo. Otros estudios previos sugirieron, también, la eficacia y la seguridad del tratamiento combinado en los enfermos con ACV agudo.

La distribución no uniforme de los pacientes en relación con sus características basales en los diferentes trabajos es una limitación del presente estudio ya que dificulta la generalización de los resultados. Asimismo, la definición de HIC difirió de una investigación a otra y no se pudieron realizar los ajustes correspondientes según diversas características clínicas y demográficas. Ninguno de los trabajos analizados tuvo poder estadístico suficiente para comparar la eficacia de los dos tipos de tratamientos; por lo tanto, los resultados observados deben interpretarse con cautela.

En conclusión, los hallazgos del presente análisis muestran que el tratamiento combinado con dosis bajas de tPA e inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa por vía intravenosa se asocia con índices más bajos de HIC sintomática en los enfermos con ACV isquémico agudo, en comparación con los enfermos que reciben únicamente tPA en dosis de 0.9 g/kg. La evolución funcional también tendió a ser más favorable en el grupo de TC, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Los autores concluyen señalando que se requieren estudios aleatorizados de fase III con períodos más prolongados de seguimiento para establecer conclusiones firmes acerca de la eficacia y seguridad de la terapia con tPA e inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, y para identificar los subgrupos de enfermos con más probabilidades de beneficiarse con el tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Neurología