Eficacia y Seguridad del Riluzol en la Esclerosis Lateral Amiotrófica

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Riluzol en la Esclerosis Lateral Amiotrófica
• AUTOR : Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V
• TITULO ORIGINAL : A Controlled Trial of Riluzole in Amyotrophic Lateral Sclerosis
• CITA : New England Journal of Medicine 330(9): 585-591, Mar 1994
• MICRO : El riluzol, un agente que modula la neurotransmisión mediada por glutamato, retrasa la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica y mejora la supervivencia en los pacientes con enfermedad de inicio bulbar.

Introducción

El pronóstico de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa, es sumamente desfavorable, con una mediana de supervivencia de 37 a 49 meses. La edad al momento del diagnóstico, la duración de la debilidad, el compromiso anatómico inicial y la magnitud de la disfunción clínica y pulmonar son algunos de los factores que influyen en la supervivencia. Hasta ahora, no se dispone de terapias farmacológicas eficaces.

Si bien la etiología de la enfermedad no se conoce, es posible que la acumulación de glutamato, un neurotransmisor de excitación en el sistema nervioso central, tenga cierto papel en la fisiopatología de la ELA, al inducir la muerte de las neuronas. De hecho, se han comprobado trastornos en el metabolismo del glutamato, anormalidades en la glutamato deshidrogenasa en los glóbulos blancos y reducción de la captación de glutamato de alta afinidad por los sinaptosomas de la médula espinal y de la corteza motora; en este contexto, los fármacos que modulan el sistema del glutamato podrían ser de utilidad en los pacientes con ELA. Diversos estudios preclínicos demostraron que el riluzol modifica la neurotransmisión mediada por glutamato; en los estudios en fase I en voluntarios sanos, la administración de una única dosis de riluzol de 200 mg se toleró bien.

El objetivo del presente estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, y a doble ciego, fue determinar la eficacia del riluzol, en enfermos con ELA. Los criterios principales de valoración consistieron en los cambios en el estado funcional y la supervivencia. Las modificaciones de la fuerza muscular, la función pulmonar, los síntomas y el estado general fueron algunos de los criterios secundarios de análisis.

Pacientes y métodos

Se incluyeron 155 enfermos de 20 a 75 años con diagnóstico probable o definitivo de ELA; en cambio, se excluyeron los pacientes con signos de bloqueo de conducción de los nervios motores, sensitivos o ambos en la electromiografía, con paraproteinemia en la inmunoelectroforesis o con lesiones importantes en los estudios por imágenes, entre otros criterios de exclusión. Tampoco se incluyeron pacientes con inicio de los síntomas más de cinco años antes del estudio, los sujetos con capacidad vital forzada igual o inferior al 60% del valor esperado ni los enfermos con traqueostomía.

La investigación se llevó a cabo en siete centros; los participantes fueron asignados al tratamiento con riluzol, en dosis de 50 mg dos veces por día o placebo. En la asignación a la terapia se tuvo en cuenta el centro y la forma de presentación de la enfermedad (bulbar o en las extremidades).

Los criterios principales de valoración fueron los cambios en el estado funcional a los 12 meses de terapia y la supervivencia (mortalidad por cualquier causa y traqueostomía). El estado funcional se determinó con escalas de cuatro puntos: funcionalidad bulbar y de las extremidades, hallazgos en el examen físico y síntomas. La función bulbar y de las extremidades se valoró con escalas de Norris modificadas; las determinaciones se realizaron al inicio y cada dos meses.

La fuerza muscular, la función pulmonar, los puntajes en la Clinical Global Impression of Change y las percepciones del enfermo acerca de las fasciculaciones, los calambres y la rigidez, en escalas visuales analógicas de 100 mm, fueron los criterios secundarios de análisis. Se valoró la función de 22 músculos, con la escala de cinco categorías del Medical Research Council. En cada control se evaluaron los efectos adversos, clínicos y bioquímicos. Los análisis estadísticos se realizaron en la población con intención de tratar; las variables cualitativas se compararon con pruebas de chi al cuadrado, en tanto que las curvas de supervivencia se analizaron con pruebas de orden logarítmico de Mantel-Cox. Mediante modelos proporcionales se identificaron los factores asociados con el pronóstico.

Resultados

Entre junio y noviembre de 1990 fueron reclutados 155 pacientes con ELA (32 de ellos con enfermedad de inicio bulbar y 123, con ELA de comienzo en las extremidades). Luego del análisis de eficacia en marzo de 1992, los enfermos asignados inicialmente a placebo pasaron a recibir tratamiento con riluzol. La mediana del intervalo entre la aleatorización y marzo de 1992 fue de 573 días (483 a 632).

Setenta y siete enfermos fueron asignados a riluzol (62 individuos con ELA de inicio periférico y 15 pacientes, con enfermedad de inicio bulbar), en tanto que 78 pacientes recibieron placebo (61 y 17, en el mismo orden). Todos los participantes reunían criterios de ELA probable o definitiva. Cinco pacientes tenían la forma familiar de la enfermedad.

Todos los enfermos se incluyeron en el análisis de la supervivencia. Se registraron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia, entre los sujetos asignados a riluzol y placebo. A los 12 meses, el 58% y el 74% de los enfermos de los grupos control y activo, respectivamente, permanecían con vida (p = 0.014). El análisis post hoc, en el cual se excluyeron los 24 enfermos que no reunían todos los criterios de inclusión, mostró resultados similares (supervivencia a los 12 meses de 60% en el grupo placebo y de 71% en el grupo de riluzol); sin embargo, la diferencia en la supervivencia dejó de ser significativa (p = 0.l1).

Hacia el final del período controlado con placebo, 29 de los 78 enfermos asignados a placebo (37%) permanecían con vida, en comparación con 38 de 77 pacientes del grupo activo (49%; p = 0.046). La mediana de la supervivencia fue de 449 días en el grupo placebo y de 532 días en los enfermos asignados a riluzol. El tratamiento con riluzol redujo la mortalidad en 38.6% a los 12 meses y en 19.4% a los 21 meses.

Especialidad: Bibliografía - Neurología