Clínica, Fisiopatología, Diagnóstico y Tratamiento de la Esclerosis Lateral Amiotrófica

• TITULO : Clínica, Fisiopatología, Diagnóstico y Tratamiento de la Esclerosis Lateral Amiotrófica
• AUTOR : Gordon P
• TITULO ORIGINAL : Amyotrophic Lateral Sclerosis: An Update for 2013 Clinical Features, Pathophysiology, Management and Therapeutic Trials
• CITA : Aging and Disease 4(5): 295-310, Oct 2013
• MICRO : En esta reseña se analizan las manifestaciones clínicas, los mecanismos patogénicos de la enfermedad y los enfoques diagnósticos y terapéuticos.

Introducción

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la enfermedad más común de las neuronas motoras y se caracteriza por una degeneración progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores en el cerebro y la médula espinal. La esclerosis lateral primaria se restringe a las neuronas motoras superiores y representa del 1% al 3% de los casos, mientras que la atrofia muscular progresiva se limita a las neuronas motoras inferiores y es responsable de aproximadamente el 10% de los casos de las enfermedades de las neuronas motoras. La alteración de las neuronas motoras superiores tiene un mejor pronóstico. Las tasas de incidencia de ELA oscilan entre 1.2 y 4 por 100 000 personas/año en los sujetos de etnia blanca, mientras que son inferiores en los amerindios. Las tasas de incidencia aumentan con la edad, con un máximo entre los 70 y los 80 años, y hay un predominio en los hombres con respecto a las mujeres. La ELA comienza en los músculos de los miembros o en los bulbares y luego progresa hasta alcanzar a los miotomas respiratorios. La supervivencia varía de meses a décadas, pero se estima en menos de 3 años desde la aparición de los primeros síntomas. Desde su descripción original por Charcot entre 1860 y 1870, poco se sabe de la causa de la ELA, aunque recientemente, la investigación de formas familiares llevó al planteamiento de nuevas hipótesis en cuanto a los desencadenantes de la enfermedad y los mecanismos de propagación. Diversas mutaciones permiten explicar las ELA hereditarias y se cree que en las formas esporádicas participan factores genéticos y ambientales. La enfermedad comienza focalmente en el sistema nervioso central para luego diseminarse inexorablemente. Como en otras enfermedades neurodegenerativas, un hallazgo notorio en las neuronas afectadas es la agregación de una proteína mal plegada, con cambios en la conformación, que explican la diseminación de la enfermedad en el cerebro. Las alteraciones en el procesamiento del ARN contribuyen a la propagación de la afección, que se produce por diseminación local por medio de las redes neuronales o por las alteraciones de las células vulnerables a los errores en el desarrollo. No existen tratamientos que permitan alterar el curso de la enfermedad. En esta reseña se analizaron las manifestaciones clínicas, los mecanismos patogénicos de la enfermedad y los enfoques diagnósticos y terapéuticos.

Características clínicas y diagnósticas

La ELA provoca la degeneración progresiva de las neuronas motoras que inervan a los músculos voluntarios, tanto la neurona motora inferior de la médula y el asta anterior y la neurona motora superior en la corteza cerebral. La manifestación clínica es la debilidad muscular progresiva que lleva a la muerte, habitualmente por insuficiencia respiratoria. La mediana de la supervivencia oscila entre meses a décadas, pero generalmente es de 19 meses a partir del diagnóstico y de 30 meses desde su aparición. En general, la enfermedad que comienza en los miembros, a menor edad, con mejor función motora, mayor capacidad respiratoria, peso estable y mayor intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico se asocia con una supervivencia más prolongada. La pérdida de las neuronas motoras inferiores produce fasciculaciones, calambres, atrofia muscular y debilidad notoria, mientras que la alteración de las neuronas motoras superiores provoca espasticidad, hiperreflexia, debilidad moderada, signos de Babinski y Hoffmann y labilidad emocional. Las alteraciones en las neuronas motoras inferiores generan más discapacidad para los pacientes que las de las neuronas motoras superiores.

La ELA es heterogénea, aun en miembros de la misma familia que comparten la misma mutación genética, con aparición de múltiples síndromes clínicos. La tasa de progresión, de alteración de las neuronas motoras superiores e inferiores, las regiones corporales afectadas y las alteraciones cognitivas y conductuales son variables. La ELA generalmente comienza en los miembros, principalmente en los brazos, en los dos tercios de las personas y los primeros síntomas son habitualmente unilaterales y focales. A medida que avanza el deterioro de la función de los miembros, el individuo se vuelve dependiente. La ELA de comienzo bulbar es más frecuente en las mujeres de mayor edad y su pronóstico es peor. El primer síntoma suele ser la disartria seguida de disfagia, que puede progresar a sialorrea, desnutrición y anartria; la atrofia de la lengua con fasciculaciones es prácticamente diagnóstica de la ELA bulbar. La debilidad axial puede provocar caída de la cabeza y cifosis que, a su vez, se asocian con dolor y alteraciones en el equilibrio. Los movimientos oculares están preservados hasta estadios avanzados y, generalmente, también están conservadas las funciones esfinterianas y sensoriales.

Las alteraciones cognitivas son frecuentes en la ELA. La demencia frontotemporal se observa en aproximadamente el 15% de las personas con ELA, pero en las pruebas neuropsicológicas se encuentran alteraciones en hasta el 50% de los pacientes. Los individuos con ELA y demencia tienen una supervivencia menos prolongada. La depresión y la ansiedad pueden encontrarse en cualquier estadio de la enfermedad. Cuando están presentes, los síntomas emocionales alteran la calidad de vida debido a los trastornos del sueño y del apetito que ocasionan, así como por los sentimientos de desesperanza.

El dolor generalmente es consecuencia del compromiso de las neuronas sensoriales y de las contracturas, la inmovilidad y las escaras.

Los síntomas respiratorios iniciales son la cefalea matinal, la tos débil, la ortopnea y la disnea con el ejercicio que, a medida que progresa, aparece también con tareas sencillas como comer y vestirse y aun el reposo.

El diagnóstico por historia clínica y examen físico en manos de clínicos con experiencia alcanza el 95%. La confirmación de la afección de las neuronas motoras inferiores se realiza por electromiografía, mientras que la resonancia magnética nuclear cerebral y espinal permite excluir otras causas de compromiso de las neuronas motoras superiores. Los criterios diagnósticos de El Escorial permiten estandarizar el diagnóstico a fines de la investigación clínica.

Patogénesis

Aproximadamente del 5% al 10% de los casos de ELA son hereditarios, con identificación de mutaciones en casi el 60%. La primera mutación descubierta fue en el gen de la cobre-zinc superóxido dismutasa tipo 1 (SOD1). Otros genes implicados son los de la proteína de unión al ADN con respuesta transactiva de 43 kD (TARDBP), los fusionados en sarcoma (FUS) y c9ORF72.Actualmente se considera que las mutaciones que afectan este último gen son las causas más frecuentes de ELA; también se asocian con otras enfermedades neurológicas. Además de los factores genéticos, la edad avanzada, el hábito de fumar y el atletismo, especialmente los deportes profesionales (el trauma podría jugar un papel en la aparicón de diversas enfermedades neurodegenerativas), y la exposición a pesticidas pueden contribuir a la ELA esporádica. En la mayoría de los pacientes no se puede identificar una etiología. Los mecanismos fisiopatológicos complejos que contribuyen a la muerte celular comprenden la disfunción mitocondrial, la agregación de las proteínas mal plegadas, el estrés oxidativo, la excitotoxicidad, las alteraciones en el transporte axonal, la inflamación y la apoptosis, e involucran tanto a las neuronas motoras superiores e inferiores como a las células gliales circundantes. Las pruebas actuales indican que los agregados de proteínas patológicas en el cerebro se diseminan en forma activa.

Tratamiento

No hay una cura para la ELA y los objetivos terapéuticos son mantener la calidad de vida y prolongar la vida lo máximo posible. El tratamiento se basa en una combinación de medicación neuroprotectora, un enfoque multidisciplinario que involucre enfermeros, nutricionistas, terapistas ocupacionales, físicos y del lenguaje, psicólogos, trabajadores sociales y el apoyo respiratorio. Si bien la gastrostomía mejora la nutrición, no se demostraron beneficios en la calidad y la expectativa de vida. En los estadios avanzados, los ansiolíticos y analgésicos pueden ayudar a aliviar los síntomas. A medida que la enfermedad avanza, los individuos pierden la capacidad de comunicarse. Los síntomas bulbares pueden progresar a anartria, lo que hace la comunicación con la voz imposible. El deterioro de la función motora puede impedir el operar una computadora con los miembros y la comunicación por medio de los movimientos oculares no es posible. Las interfaces computadora-cerebro permitieron que el paciente pueda seguir comunicándose. Estos aparatos miden la actividad cerebral y la trasladan a una computadora.

El riluzol, aprobado en 1996, tiene propiedades antiglutaminérgicas que pueden reducir la excitotoxicidad en la ELA. Este agente demostró prolongar la supervivencia en 2 estudios aleatorizados y controlados. En los ensayos clínicos existentes no se pudo identificar a otros fármacos neuroprotectores. Las investigaciones actuales están dirigidas a las proteínas musculares, en búsqueda de medios para estabilizar el gasto de energía con la utilización de terapias de reemplazo celular, así como a silenciar los genes anormales con la terapia génica. Los modos de intervenir en la fisiopatología comprenden el apoyo o reemplazo de las células degeneradas, el enlentecimiento de la diseminación de las proteínas agregadas y el silenciamiento de los genes con mutaciones.

Por último, son de vital importancia los cuidados paliativos debido al curso progresivo de la enfermedad. Es clave preparar a los pacientes para las decisiones terminales. El objetivo en las fases terminales es evitar el sufrimiento.

Especialidad: Bibliografía - Neurología