Valoración Crítica de los Ensayos Terapéuticos en la Esclerosis Lateral Amiotrófica

• TITULO : Valoración Crítica de los Ensayos Terapéuticos en la Esclerosis Lateral Amiotrófica
• AUTOR : Beghi E, Chio A
• TITULO ORIGINAL : The Epidemiology and Treatment of ALS: Focus on the Heterogeneity of the Disease and Critical Appraisal of Therapeutic Trials
• CITA : Amyotrophic lateral sclerosis 12(1): 1-10, Ene 2011
• MICRO : En vista de los resultados negativos de los ensayos terapéuticos publicados en la esclerosis lateral amiotrófica, la eficacia de los nuevos agentes farmacológicos u otros dispositivos terapéuticos deben evaluarse en cohortes representativas como las basadas en la población de casos de reciente diagnóstico.

Introducción

Actualmente, no se cuenta con tratamientos eficaces para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y solo el riluzol, un agente que afectaría al metabolismo del glutamato, logró mejorar levemente la supervivencia. Los resultados farmacoterápicos negativos probablemente se deben a la heterogeneidad en la susceptibilidad a la enfermedad, los mecanismos patogénicos y el diseño de los ensayos clínicos publicados. La comprensión de estos factores puede mejorar la representatividad de las poblaciones evaluadas, la identificación de los principales predictores pronósticos y el diseño de los estudios clínicos futuros, con el fin de obtener resultados más valederos. En este artículo se analiza la contribución de los registros poblacionales para identificar a las cohortes representativas de la población, los métodos para asegurar la verificación completa de los casos, detectar las limitaciones de las bases de datos existentes y proponer un mecanismo para mejorar el diseño futuro.

Registros basados en la población

La ELA es una enfermedad relativamente rara, con una incidencia estimada entre 1.5 y 2.5 por 100 000 por año. Desde hace 10 años el diseño de los estudios epidemiológicos pasó a ser prospectivo, con una metodología basada en la población, con la aplicación de los criterios de El Escorial y múltiples fuentes de datos para asegurar la confirmación completa de los casos. La estructura de todos los estudios recientes se basó en los registros para la recolección de los datos, como ocurre con los registros oncológicos. La ventaja principal de los registros es que permite lograr la verificación completa de los casos mediante el uso de múltiples fuentes de información; mientras que los estudios clínicos aleatorizados se basan para la obtención de la información en una única fuente, lo cual no permite una identificación completa. Las fuentes de datos de los registros europeos sobre ELA se basan en los departamentos de neurología y neurofisiología, las unidades de cuidados intensivos, los geriátricos, los neurólogos en su práctica privada, los neuropatólogos, los neumonólogos, los centros de rehabilitación y los registros basados en la comunidad de los médicos generales. En los ensayos clínicos, generalmente los casos incluidos corresponden a pacientes más jóvenes, con una expectativa de vida más prolongada, de etnia blanca y con componente familiar. En los estudios prospectivos, la incorporación estandarizada se utiliza comúnmente en los ensayos prospectivos; pero el método de referencia es la recolección de datos prospectivos, lo cual permite la identificación de los nuevos casos de ELA y el cálculo de las medidas de riesgo como las tasas de incidencia y la incidencia acumulativa. Los diagnósticos se monitorean durante el seguimiento y se controlan en intervalos constantes de tiempo. Pueden identificarse correctamente los síndromes que simulan la ELA y los diagnósticos incorrectos de ELA. En los registros poblacionales, el porcentaje de síndromes que semejan la ELA fueron similares a los encontrados en los centros terciarios, del orden del 7% al 9%. Se publicaron 5 registros en los EE.UU. y Norteamérica, con incidencias congruentes, independiente de sus respectivas poblaciones de raza blanca.

Método de captura-recaptura para la verificación de los pacientes

El método de captura-recaptura, con la utilización de diversas fuentes de información, permite estimar la proporción de pacientes no identificados por otras fuentes. Este método se emplea en epidemiología para evaluar cuán completos son los sistemas de vigilancia y para dar una estimación de la prevalencia e incidencia de una condición clínica dada. Los prerrequisitos para el método de captura-recaptura son los siguientes: las fuentes deben ser independientes, la probabilidad de capturar a cada individuo por cada fuente debe ser la misma, la población debe ser cerrada, el estudio debe realizarse en el área geográfica en el mismo período de tiempo y los casos identificados deben tener un diagnóstico correcto en cada fuente. El método de captura-recaptura puede aplicarse en la epidemiología de la ELA para evaluar la calidad de los datos recolectados, estandarizar la calidad de la investigación con el tiempo para determinar las tendencias temporales y comparar los índices epidemiológicos de diferentes encuestas o registros y analizar las posibles causas de heterogeneidad. Sin embargo, este método tiene algunas limitaciones tales como la incerteza sobre el uso de criterios diagnósticos idénticos; que generalmente se limita a los pacientes que buscan atención médica; las dificultades en el rastreo de los subgrupos; el uso de fuentes administrativas que puede estar en conflicto con las regulaciones de privacidad. A pesar de estas limitaciones, es un método valioso y rentable para encontrar a los pacientes registrados y eventualmente incorporados en los ensayos aleatorizados.

Definición de los factores pronósticos en la ELA: necesidad de estratificación

La media de la supervivencia de las personas con ELA desde el comienzo de los síntomas se estima en 3 a 5 años, pero los factores pronósticos no están bien definidos. La comprensión de los factores que influyen sobre los desenlaces clínicos de la ELA puede orientar a los médicos y a los pacientes en la programación de las intervenciones terapéuticas, además de su relevancia en el diseño de los estudios clínicos. Entre los factores pronósticos de la ELA se mencionan: la edad (a mayor edad menos supervivencia), el sitio de comienzo de la enfermedad (bulbar y empeoramiento respiratorio), la demora diagnóstica, las categorías diagnósticas según los criterios de El Escorial, los antecedentes familiares de ELA, la tasa de progresión de la enfermedad, la capacidad pulmonar, las funciones cognitivas, el estado nutricional, los puntajes de discapacidad funcional, los factores psicosociales, los tratamientos modificadores de la enfermedad (riluzol), la nutrición enteral, la ventilación con presión positiva no invasiva, los centros de atención. Estos factores deben incluirse en el diseño de los ensayos clínicos aleatorizados.

Diseño de ensayos clínicos: una revisión de los temas metodológicos

Los resultados en su mayoría negativos de los ensayos clínicos aleatorizados sobre las distintas terapias en la ELA pueden explicarse por la falta de racionalidad, el tamaño escaso de las muestras, la inclusión de poblaciones heterogéneas, el alto número de abandonos y el uso de medidas inadecuadas de eficacia. La racionalidad se basa en la identificación de un mecanismo de acción relevante para la ELA, que debe confirmarse por datos preclínicos.

La inclusión de pacientes a partir de la prevalencia en la población, pero no de la incidencia, con una duración variable de los síntomas, valores diferentes de capacidad vital forzada y el sitio de comienzo de la enfermedad (bulbar o espinal) representa una fuente de sesgo, que probablemente influya sobre las medidas de discapacidad y la mortalidad. Los criterios de valoración son cruciales en el diseño de un estudio y pueden incluir a la mortalidad o la traqueostomía, la gastrostomía, la ventilación mecánica y los instrumentos de discapacidad.

Conclusión

En vista de los resultados negativos de los ensayos terapéuticos publicados en la ELA, según los autores la eficacia de los nuevos agentes farmacológicos u otros dispositivos terapéuticos deben evaluarse en cohortes representativas como las basadas en la población de casos de reciente diagnóstico. Las ventajas del estudio en cohortes poblacionales de reciente diagnóstico comprenden: el mayor potencial para responder a un tratamiento (comparado con las cohortes de prevalencia con enfermedad de larga data) y la mayor validez externa de los resultados (generalización). Deben tenerse en cuenta los principales predictores pronósticos en la estratificación de los pacientes en grupos homogéneos o en la selección de subgrupos específicos. La estratificación de los pacientes según los factores pronósticos seleccionados conlleva limitaciones debido a que complica los procesos de aleatorización y elimina la evaluación de las posibles interacciones entre los predictores pronósticos y los tratamientos. Sin embargo, el ajuste por los factores de confusión es imprescindible en presencia de variables que afectan los criterios principales de valoración. Los ensayos realizados con diferentes poblaciones europeas pueden ayudar a comparar a los pacientes con susceptibilidad genética diferente y expuestas a distintos factores de riesgo ambiental. El European consortium of National Registers (EURALS) representa un marco ideal para la identificación de los casos por el método de captura-recaptura, ya que incluye 6 registros poblacionales (Escocia, Irlanda, 4 regiones de Italia, Inglaterra y centros terciarios de Belgrado, Madrid, Moscú y Tel-Aviv). La población total representada en los registros poblacionales originales fue de 25 millones. El EURALS constituye un registro de pacientes basado en población internacional que tiene la capacidad para definir e investigar los factores de riesgo seleccionados y proveer una cohorte de casos incidentes de pacientes bien estratificados para la inclusión inmediata en los ensayos clínicos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología