Eficacia y Seguridad de la Terapia Combinada Inicial con Linagliptina y Metformina

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Terapia Combinada Inicial con Linagliptina y Metformina
• AUTOR : Deshmukh V, Sathyanarayana S, Siddiqui K
• TITULO ORIGINAL : Safety and Efficacy of Initial Combination of Linagliptin and Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: A Subgroup Analysis of Indian Patients From a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study
• CITA : Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 19(2): 256-261, Mar 2015
• MICRO : En un subgrupo de pacientes con diabetes tipo 2 de la India, el tratamiento combinado inicial con linagliptina más metformina se asoció con mejoras más importantes de la glucemia, en comparación con las monoterapias respectivas. El perfil de tolerabilidad fue semejante con todos los esquemas.

Introducción

La disfunción progresiva de las células beta y la resistencia a la insulina son los trastornos subyacentes en la diabetes tipo 2. Hasta hace algunos años, la enfermedad se observaba casi con exclusividad en los países occidentales; en la actualidad, la diabetes tipo 2 afecta a la población de todo el mundo. En la India, su frecuencia es llamativamente elevada. Según los resultados de la sexta edición del International Diabetes Federation Atlas, en 2013 alrededor de 65.1 millones de sujetos de la India tenían diabetes; además, se estima que esta cifra crecerá significativamente en los próximos años. El fenotipo de la diabetes en los individuos de Asia es particular, ya que la enfermedad y sus complicaciones tienden a aparecer a edades más tempranas.

La diabetes suele tratarse al principio con cambios saludables en el estilo de vida; cuando los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) persisten por encima del umbral esperado (7%), se agregan hipoglucemiantes orales, en especial metformina, según lo establecen las recomendaciones de la American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes. Sin embargo, a pesar de estas medidas, en la mayoría de los enfermos con diabetes el control de la glucemia se deteriora progresivamente, de modo que se deben agregar otros antidiabéticos orales.

Según las guías de la American Association of Clinical Endocrinologists de 2013, los pacientes con niveles de HbA1c > 7.5% y los sujetos con hiperglucemia a pesar de la monoterapia con metformina tienen indicación de terapia combinada. En este escenario se suelen elegir 2 fármacos con mecanismos de acción complementarios. En un estudio reciente, la terapia combinada se asoció con beneficios más importantes sobre la función de las células beta en comparación con cada una de las monoterapias. La utilización simultánea de metformina e inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) sería una de las opciones preferidas. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento combinado con linagliptina y metformina en pacientes de la India con diabetes tipo 2.

Los autores recuerdan que la linagliptina es un inhibidor selectivo de la DPP4 con un perfil farmacológico único, en comparación con los otros agentes de la misma clase. Luego de su ingesta, la mayor parte de la linagliptina se elimina sin cambios por vía biliar; los otros inhibidores de DPP-4 se excretan principalmente por la orina. Por ende, la dosis de linagliptina no debe modificarse según la función hepática o renal. Los trabajos clínicos confirmaron la eficacia de la linagliptina en la reducción de los niveles de HbA1c en los enfermos con diabetes tipo 2. El perfil de seguridad y tolerabilidad fue semejante al registrado con el placebo.

En una investigación en fase III de 24 semanas, la terapia combinada con metformina y linagliptina fue superior a la monoterapia con metformina en la mejoría del control de la glucemia. El perfil de tolerabilidad fue excelente, ya que no se observó aumento del peso corporal y el riesgo de hipoglucemia fue relativamente bajo. Un 30% de los participantes del estudio provenían de la India. En la presente ocasión se comunican los resultados para este subgrupo de pacientes.

Materiales y métodos

El trabajo original fue una investigación multicéntrica en fase III, doble ciego, aleatorizada, controlada con placebo, de grupos paralelos e internacional; el objetivo fue analizar la eficacia y seguridad del tratamiento combinado inicial con metformina y linagliptina en pacientes con diabetes tipo 2.

Los participantes fueron asignados al azar a uno de 2 esquemas de terapia combinada o a uno de 4 esquemas de monoterapia durante 24 meses (linagliptina 2.5 mg más dosis bajas o altas de metformina 2 veces por día [500 y 1 000 mg, n: 36 y 44, respectivamente]; linagliptina 5 mg por día [n: 40]; metformina 500 mg 2 veces por día [n: 49]; metformina en dosis de 1 000 mg 2 veces por día [n: 45] o placebo [n: 23]). Los enfermos no recibían tratamiento hipoglucemiante o sólo estaban tratados con uno de estos agentes (sin cambios en las últimas 10 semanas). El criterio principal de valoración fue la concentración de HbA1c en la semana 24, en tanto que los parámetros secundarios de análisis fueron los cambios en la glucemia en ayunas (GA) y las modificaciones en la GA y en la HbA1c en el transcurso del tiempo. Se analizaron los efectos adversos; los episodios de hipoglucemia se evaluaron por separado.

Resultados

La muestra del estudio original incluyó a 791 pacientes, 249 de ellos de la India. La edad promedio de estos últimos fue de 51.8 años; el 55% eran varones.

Los niveles promedio basales de HbA1c y GA fueron de 8.9% y 183.4 mg/dl, respectivamente. En alrededor del 42.6% de los enfermos, la diabetes había sido diagnosticada menos de un año antes del reclutamiento, en tanto que en el 13.5% la enfermedad llevaba más de 5 años de evolución. Antes del estudio, el 28.3% de los pacientes utilizaban metformina y el 18.1% recibían sulfonilureas. Ningún paciente estaba medicado con más de un antidiabético oral.

En todos los grupos activos se comprobaron disminuciones de la HbA1c; sin embargo, la terapia combinada se asoció con reducciones más importantes de la HbA1c, en comparación con cada una de las monoterapias. La monoterapia con metformina en dosis altas se asoció con disminuciones más pronunciadas de la HbA1c respecto del tratamiento con dosis bajas de metformina. El descenso de la HbA1c fue más rápido en el transcurso de las primeras 12 semanas de tratamiento en todos los grupos activos. En la semana 24 se comprobaron disminuciones de la HbA1c de 1.6% en los pacientes tratados con 2.5 mg de linagliptina más 1 000 mg de metformina, en comparación con un incremento de 0.23% en el grupo asignado a placebo (diferencia de 1.83%).

En la semana 24, los niveles de la GA (corregidos según el descenso con placebo) disminuyeron en 33.37 mg/dl en el grupo tratado con linagliptina más dosis altas de metformina, en 27.01 mg/dl en los pacientes asignados a linagliptina más dosis bajas de metformina, en 23.28 mg/dl en los enfermos tratados con dosis altas de metformina, en 18.43 mg/dl en los sujetos que recibieron dosis bajas de metformina y en 4.23 mg/dl en los pacientes tratados con 5 mg de linagliptina.

La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada, sin diferencias importantes entre los 6 grupos. En los enfermos de la India, los efectos adversos más frecuentes fueron la pirexia, las infecciones urinarias, las artralgias, la hipertensión arterial y el dolor lumbar. El agregado de linagliptina al tratamiento con metformina no se asoció con mayor frecuencia de efectos adversos. La incidencia de hipoglucemia fue similar en todos los grupos de terapia combinada.

Un paciente asignado al tratamiento con 1 000 de metformina 2 veces por día murió como consecuencia de un infarto agudo de miocardio; el efecto no se atribuyó a la terapia. Cuatro pacientes de la India presentaron efectos adversos graves, no mortales; ninguno de ellos se consideró relacionado con el tratamiento.

Discusión

Las normativas actuales para el tratamiento de la diabetes recomiendan la terapia combinada con metformina en los pacientes con niveles de HbA1c > 7.5% y en los enfermos que no logran el control metabólico esperado con la monoterapia. El tratamiento combinado se asocia con mejor control de la glucemia.

Los autores señalan que la utilización de metformina más sulfonilureas es común en los pacientes de la India; sin embargo, este esquema tiene varias desventajas. Por ejemplo, se asocia más frecuentemente con hipoglucemia, aumento del peso corporal y enfermedad cardiovascular. Además, las sulfonilureas podrían ocasionar depleción de los depósitos de insulina en las células beta del páncreas y la apoptosis de esas células.

Según los hallazgos del United Kingdom Prospective Diabetes Study, el tratamiento intensivo inicial podría generar beneficios a largo plazo y disminución del riesgo de complicaciones microvasculares y de eventos cardiovasculares.

En el presente subestudio en sujetos de la India con diabetes tipo 2, participantes de un estudio en fase III, la terapia combinada inicial con linagliptina más metformina se acompañó de un mejor control metabólico en comparación con las monoterapias respectivas. A las 24 semanas de tratamiento, la diferencia en la reducción promedio de los niveles de HbA1c, respecto del placebo, fue de 1.83%, en los enfermos asignados a 2.5 mg de linagliptina más 1 000 mg de metformina.

Las modificaciones en el transcurso del tiempo y la magnitud de las disminuciones de la HbA1c fueron similares a las registradas en el estudio original. Los cambios promedio, desde el inicio hasta la semana 24, fueron de -0.76% en el grupo de metformina 500 mg, -1.15% en el grupo de metformina 1 000 mg, -0.56% en el grupo de linagliptina 5 mg, -1.35% en el grupo de linagliptina 2.5 mg más 500 mg de metformina y -1.7% en el grupo de linagliptina 2.5 mg más 1 000 mg de metformina. Las reducciones de la GA también fueron similares a las encontradas en el estudio principal.

El riesgo de hipoglucemia es una de las principales limitaciones en el contexto del tratamiento hipoglucemiante. Diversos estudios demostraron que la utilización de linagliptina, como monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes, se asocia con buena tolerabilidad, efectos mínimos o ausencia de efectos sobre el peso corporal, y con muy poca probabilidad de hipoglucemia. En esta ocasión, la mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada; los índices de interrupción prematura del tratamiento por efectos adversos fueron del 2% al 6.1%, similares en todos los subgrupos. Sin embargo, los autores advierten que, dado que el estudio fue post hoc y el número de enfermos en cada grupo fue reducido, los resultados deben interpretarse con cautela.

Conclusión

En el presente subanálisis en pacientes de la India, todos los esquemas terapéuticos se asociaron con disminuciones de los niveles de HbA1c y de GA en el transcurso de las 24 semanas de tratamiento. La terapia combinada superó en eficacia a las respectivas monoterapias. El agregado de linagliptina al tratamiento con metformina no indujo aumento de los efectos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología