Eficacia y Seguridad del Migalastat en Mujeres con Enfermedad de Fabry

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Migalastat en Mujeres con Enfermedad de Fabry
• AUTOR : Giugliani R, Waldek S, Boudes P
• TITULO ORIGINAL : A Phase 2 Study of Migalastat Hydrochloride in Females With Fabry Disease: Selection of Population, Safety and Pharmacodynamic Effects
• CITA : Molecular Genetics and Metabolism 109(1): 86-92, May 2013
• MICRO : El migalastat es una chaperona farmacológica nueva, potencialmente útil como terapia génica para las mujeres heterocigotas con enfermedad de Fabry, con buena tolerabilidad.

Introducción

La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad genética rara de depósito lisosomal ligada al X. Se produce por mutaciones en el gen GLA que codifica a la enzima alfa galactosidasa A (alfa-GalA) y como consecuencia hay acumulación en diversos órganos y tejidos de glicolípidos como globotriaosilceramida (GL-3). Entre los síntomas debidos a la acumulación de GL-3 se encuentran el dolor neuropático, la insuficiencia renal, la enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular.

Dado que la EF se describió inicialmente como un trastorno recesivo ligado al X, se consideró que las mujeres heterocigotas no estaban afectadas; pero recientemente se informó que pueden presentar manifestaciones clínicas significativas al igual que los hombres, que requieren tratamiento. El diagnóstico de esta enfermedad en las mujeres es dificultoso debido a que la actividad de alfa-GalA puede encontrarse dentro de límites normales, a pesar de los síntomas clínicos. Como explicaciones de la ocurrencia de la EF en las mujeres se propusieron al mosaicismo y a la inactivación sesgada del cromosoma X, por lo cual el diagnóstico debe realizarse principalmente por la secuenciación del gen GLA.

El clorhidrato de migalastat es una chaperona farmacológica en investigación para ser administrada por vía oral y que está dirigida a los mutantes de alfa-GalA que mantienen su capacidad catalítica. Dado que la chaperona se une competitivamente con la enzima, se produce su estabilización y se facilita el tráfico de los mutantes anormales de alfa-GalA a los lisosomas, con lo cual se incrementa la actividad de la enzima para el procesamiento de GL-3. Es difícil seleccionar a las mujeres que pueden beneficiarse con la terapia con migalastat dado que los niveles residuales de actividad enzimática no son uniformes. Por ello, en las mujeres deben utilizarse otros criterios. Los autores se propusieron evaluar en un estudio en fase 2 a las mujeres con EF sintomáticas tratadas con migalastat, con la utilización de un nuevo método cuantitativo para medir GL-3 en las células renales y un ensayo celular para identificar a las que tienen más probabilidad de beneficiarse con este tratamiento.

Métodos

El diseño del estudio fue en fase 2, no controlado, de tipo abierto. Se evaluó la seguridad, tolerabilidad, farmacodinámica y farmacocinética del migalastat en mujeres con EF durante 12 semanas, seguido de una fase de extensión opcional de 36 semanas. Los criterios de inclusión fueron: mujeres con EF entre 18 y 65 años con disfunción orgánica documentada y una mutación de aminoácido (missense mutation) con una actividad mejorable de alfa-GalA después de la incorporación de migalastat en un ensayo con linfocitos. Se requirió una actividad residual de alfa-GalA de por lo menos el 3% de lo normal; mientras que en presencia de 20 µM de migalastat debía producirse un aumento relativo de por lo menos un 20% (1.2 veces). Además, las participantes no debían tener antecedentes de terapia de reemplazo enzimático o, si la habían recibido, debieron interrumpirla 18 semanas antes. Las mujeres se dividieron al azar para que se les administrara 50, 150 o 250 mg de migalastat en días alternos.

En cada consulta de seguimiento se realizaron las evaluaciones de seguridad que incluyeron el registro de los efectos adversos y de los fármacos concomitantes, el control de los signos vitales, los parámetros de laboratorio y electrocardiográficos. Al inicio y en períodos preestablecidos, se procedió a la realización de un examen físico minucioso y a la obtención de ecocardiogramas.

Al inicio y durante el tratamiento, se midieron la actividad de alfa-GalA en diferentes tipos celulares y la concentración en plasma y en orina de GL-3. Se obtuvieron biopsias de piel y riñón al inicio y en las semanas 12 y 48 para la determinación tisular de la actividad de alfa-GalA y de GL-3. Para evaluar el incremento en la actividad enzimática de alfa-GalA mutante en mujeres heterocigotas, se elaboró un ensayo in vitro de transfección de alfa-GalA, específico para cada mutación en células de riñón embrionario humano (HEK-293).

Se utilizaron estadísticas descriptivas. No pudieron emplearse estadísticas inferenciales dado el pequeño tamaño de la muestra y la naturaleza no controlada del estudio.

Resultados

Se incorporaron en la investigación 9 mujeres seleccionadas en 5 países (Australia, Brasil, Francia, Reino Unido y EE.UU.) y todas participaron en la fase inicial y en la de extensión, por un total de 48 semanas de tratamiento con migalastat. Dos de las mujeres recibieron migalastat a 50 mg, 4 a 100 mg y 3 a 250 mg en días alternos. La edad de las participantes osciló entre 36 y 62 años; mientras que la mediana de la edad al momento del diagnóstico fue de 39 años. Ocho de 9 pacientes tuvieron una mutación de aminoácido y la restante, una mutación interruptora (nonsense mutation) y constituyó una desviación del protocolo. Todas las participantes mostraron un incremento en la actividad de la enzima alfa-GalA luego de la incubación con migalastat en un ensayo in vitro con linfocitos. En el ensayo en HEK-293, 5 pacientes tuvieron mutaciones susceptibles de tratamiento y las 4 restantes mutaciones no susceptibles.

Al inicio, todas las mujeres presentaron manifestaciones clínicas de EF, tales como acroparestesia en 6, hipertrofia del ventrículo izquierdo en 5, bradicardia en 5, enfermedad renal crónica en estadio 2 en 5 y antecedentes de accidentes isquémico-transitorios en 2. En 6 de las participantes se constató actividad de alfa-GalA normal en células mononucleares de sangre periférica y en 7 aumento de GL-3 en orina. En la biopsia renal, en 3 pacientes se encontró un puntaje máximo de 3 de inclusión de GL-3 en los podocitos. En los capilares peritubulares (CPT) la afectación fue mínima.

No hubo casos de muertes ni de abandonos de la investigación; mientras que se registraron 2 efectos adversos graves que no se consideraron como relacionados con el tratamiento (taponamiento cardíaco secundario a biopsia cardíaca y dolor torácico muscular 1 mes después del tratamiento). En total se encontraron 85 eventos adversos surgidos durante el tratamiento; de los cuales 25 se consideraron relacionados con el fármaco y solo la bradicardia sinusal se presentó en más de 1 paciente (2 casos). Todos ellos fueron leves a moderados.

Los cambios en la actividad de la enzima alfa-GalA durante el tratamiento fueron difíciles de interpretar en las mujeres heterocigotas, por lo cual no se presentaron los datos respectivos.

Los niveles plasmáticos de GL-3 antes de la terapia fueron normales en todas las participantes y se mantuvieron de igual modo durante el tratamiento. En 7 de las 9 mujeres hubo un aumento en las concentraciones urinarias de GL-3 antes del tratamiento; mientras que después de éste se observó una disminución sostenida en aquellas con mutaciones susceptibles de tratamiento. Después de la terapia, en 4 de 5 participantes con mutaciones susceptibles de tratamiento y en 2 de 4 con mutaciones no susceptibles se observó una disminución en las inclusiones de GL-3 en los CPT en la última biopsia renal, mientras que no se observaron cambios en las inclusiones de GL-3 en los podocitos. Tampoco se encontraron modificaciones en los depósitos de GL-3 en la piel y el tejido renal, independientemente del tipo de mutación.

En 3 participantes hubo una declinación del 10% en el índice de masa ventricular izquierda; 2 de ellas con mutaciones susceptibles de tratamiento.

No se registraron cambios significativos en la tasa de filtración glomerular estimada, con respecto al inicio, en todas las pacientes.

Discusión y conclusión

Los autores señalan que el suyo es el primer estudio que evaluó la administración de migalastat en mujeres con EF, con manifestaciones clínicas y relativamente elevada actividad residual de la enzima alfa-GalA. Como se informó previamente, en las mujeres el diagnóstico se realiza más tardíamente que en los hombres. En la biopsia renal se constató la afectación mínima de los CPT; mientras que los puntajes de GL-3 en las células tubulares distales y los podocitos fue elevada. Las concentraciones plasmáticas de GL-3 fueron normales en todos los casos. En las mujeres, la acumulación de GL-3 parece localizarse en células de vida prolongada como los podocitos y los cardiomiocitos.

Debido a que el migalastat facilita el tráfico de la enzima alfa-GalA mutada a los lisosomas para el procesamiento de GL-3, solamente son pasibles de tratamiento los pacientes que expresan el componente catalítico de la enzima. En esta investigación, las mujeres debían tener mutaciones de aminoácidos y demostrar un incremento en la actividad de la enzima alfa-GalA en presencia del migalastat. El ensayo HEK-293 se utilizó retrospectivamente para categorizar a las mutaciones en el gen Gla de cada paciente como susceptibles o no susceptibles del tratamiento con el fármaco. De hecho, las mujeres con mutaciones en el gen GLA susceptibles de tratamiento demostraron una respuesta más notoria en comparación con las mutaciones no susceptibles. La mayor disminución en la acumulación de GL-3 se observó en las 3 pacientes con mutaciones en el gen GLA susceptibles al tratamiento, en las cuales también se observó una disminución en las inclusiones en los CPT renales. La ausencia de efecto terapéutico sobre los podocitos pudo deberse a la tasa lenta de recambio de estas células y al requerimiento de períodos de tratamiento más prolongados.

La tolerabilidad del migalastat fue generalmente buena y no se identificaron toxicidades limitantes.

La principal limitación de la presente investigación es el tamaño de la muestra, que solo permitió la utilización de estadísticas descriptivas.

En conclusión, el migalastat es una chaperona farmacológica nueva, potencialmente útil como terapia génica para las mujeres heterocigotas con EF. En las pacientes con mutaciones del gen GLA susceptibles al tratamiento, se observó una reducción del sustrato GL-3 en la orina y algunos tipos de células renales, con buena tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología