El Metilfenidato Mejora los Síntomas Depresivos en Niños con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad

• TITULO : El Metilfenidato Mejora los Síntomas Depresivos en Niños con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad
• AUTOR : Cubero-Millán I, Molina-Carballo A, Muñoz-Hoyos A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Methylphenidate Ameliorates Depressive Comorbidity in ADHD Children Without Any Modification on Differences in Serum Melatonin Concentration Between ADHD Subtypes
• CITA : International Journal of Molecular Sciences 15(9): 17115-17129 2014
• MICRO : El tratamiento con metilfenidato mejora los síntomas cardinales y la comorbilidad depresiva en niños con trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Se estima que este fármaco ejerce un efecto en el metabolismo cerebral de ciertos neurotransmisores que justifican su eficacia clínica.

Introducción

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es el trastorno del neurodesarrollo diagnosticado con mayor frecuencia en los niños. Los factores genéticos, ambientales y el sexo están involucrados en su patogénesis. Actualmente, los modelos neurobiológicos sugieren la disfunción de los circuitos frontoestriatales y del sistema límbico.

La melatonina es una sustancia producida por la glándula pineal que forma parte del sistema de señales que regula el ciclo circadiano. Se estima que hasta un 25% de los niños con diagnóstico de TDAH presenta trastornos asociados del sueño; el más frecuente es el síndrome de la fase del sueño retrasada. Además de los síntomas cardinales del TDAH (inatención, hiperactividad e impulsividad), la comorbilidad psiquiátrica es frecuente. La disfunción de los ritmos biológicos debido a las alteraciones en las vías reguladas por la melatonina podría explicar la presencia de uno o más trastornos en niños con TDAH.

Basados en estos datos, los autores se propusieron evaluar la relación entre los niveles de melatonina, las fluctuaciones diarias y la tasa de eliminación urinaria en niños con diagnóstico de TDAH, antes y después del tratamiento con metilfenidato. Como objetivo adicional, evaluaron la relación entre los niveles de melatonina y los síntomas de la enfermedad.

Métodos

Se llevó a cabo un estudio cuasi experimental, prospectivo y abierto en el ámbito hospitalario. Participaron 148 niños (115 varones, 33 mujeres) con un rango de edad entre 5 y 14 años. Se incluyeron 136 pacientes que cumplieron los criterios diagnósticos para TDAH según la cuarta edición, texto revisado, del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales y la novena edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades(DSM-IV-TR/ICD-9).

Instrumentos

Después de la entrevista clínica inicial con los padres de los niños con TDAH y de completar los antecedentes personales y el examen físico, se utilizaron las siguientes escalas de evaluación: en primer lugar, el cuestionario DSM-IV-TR, empleado como criterio diagnóstico y completado por el docente. En segundo lugar, la Evaluation of Deficit of Attention and Hyperactivity (EDAH): se usó una copia para el docente y otra para los padres. La escala consta de 20 ítems, con 2 subescalas para TDAH y para trastornos de la conducta, de 10 ítems cada una. De acuerdo con los resultados de esta escala, la muestra se dividió en dos subtipos clínicos: el subtipo predominantemente inatento se definió por la presencia de una puntuación de déficit atencional > 9, de hiperactividad/impulsividad < 10 y una puntuación total < 30. Los participantes incluidos en el segundo subtipo, predominantemente hiperactivo/impulsivo y con trastornos de la conducta, obtuvieron una puntuación de déficit atencional < 10, de hiperactividad/impulsividad > 9 y una puntuación total > 29. En tercer lugar, se aplicó el Children’s Depression Inventory (CDI) en los participantes > 8 años. Esta escala la completan los niños. Incluye 2 subescalas (estado de ánimo negativo y autoestima negativa). El punto de corte > 17 puntos se consideró patológico para la definición de los subgrupos. En cuarto lugar, la versión española del Sleep Diary de la National Sleep Foundation, que fue completado durante una semana. En quinto lugar, el d2 Attention Test, que mide la velocidad de procesamiento, el cumplimiento de las reglas y la calidad del desempeño; también permite la cuantificación del número de errores por omisión y por comisión. Por último, se utilizó el test breve de inteligencia de Kaufman (KBIT), que se aplicó en todos los participantes.

Tratamiento

El único tratamiento permitido durante todo el estudio fue el metilfenidato. La dosis inicial en todos los participantes fue de 0.5 mg/kg/día, que se tituló en función de la respuesta clínica y la presencia de efectos adversos. La dosis promedio inicial fue de 25.81 ± 10.35 mg y en la segunda evaluación fue de 31.85 ± 10.68 mg. Todos los participantes recibieron el metilfenidato por la mañana. La melatonina sérica se midió por radioinmunoensayo y la melatonina urinaria, por ELISA.

Todos los padres y los niños > 12 años fueron informados sobre la naturaleza del estudio y firmaron un consentimiento informado. El estudio fue aprobado por el comité de ética del hospital y por el Ministerio de Ciencia e Innovación de España.

Fueron excluidos los niños con una puntuación en la escala KBIT > 85, en tratamiento con antiepilépticos u otros fármacos para el TDAH o que decidieron retirar el consentimiento informado.

Resultados

Todos los participantes divididos por subtipos según la escala EDAH y por subgrupos según el cuestionario CID mostraron mejoría clínica con el tratamiento. Más del 80% de los padres informó mejoría clínica y hasta un tercio de los niños dejó de cumplir los criterios de TDAH al finalizar el estudio.

En la visita inicial, el 23% de los padres manifestó la presencia de demora en el comienzo del sueño de los niños, con intensidad leve a moderada, en tanto que el 12% comunicó la presencia de enuresis nocturna. Después del tratamiento con metilfenidato, en aproximadamente el 25% se observó el empeoramiento del patrón de sueño, el 25% mostró mejoría y el 50% restante no tuvo modificaciones. Por otro lado, el 20% de los niños sin antecedente de trastornos del sueño tuvo demora en el inicio del sueño luego de comenzar con el tratamiento con metilfenidato. El fármaco no afectó la frecuencia de enuresis nocturna.

En el subtipo de TDAH predominantemente inatento, sin depresión asociada, los niveles matutinos de melatonina, basales y después del tratamiento, fueron de 22.59 ± 11.97 pg/ml y 18.58 ± 16.42 pg/ml, respectivamente. En los niños con síntomas depresivos, los valores basales fueron de 22.13 ± 20.61 pg/ml y después del tratamiento, de 15.6 ± 3.99 pg/ml. Los valores fueron más bajos durante la noche en ambos subgrupos.

En el subtipo de TDAH predominantemente hiperactivo/impulsivo con trastornos de conducta, sin depresión, los valores matinales fueron de 33.11 ± 31.13 pg/ml y 28.09 ± 20.69 pg/ml al inicio y después del tratamiento, respectivamente. En el subgrupo con depresión, los niveles séricos de melatonina fueron de 30.41 ± 21.55 pg/ml y 24.89 ± 36.98 pg/ml, en igual orden. Los niveles fueron más bajos durante la noche en ambos subgrupos.

El análisis factorial demostró diferencias significativas entre los subtipos de TDAH, con valores más altos en los niños predominantemente hiperactivos/impulsivos con trastornos de conducta (30.21 ± 27.77 frente a 18.62 ± 21.24 pg/ml; z = 2.28, p = 0.02), con diferencias estadísticamente significativas en las fluctuaciones día/noche (z = 3.22; p < 0.001). No hubo diferencias significativas para las variables de tiempo (z = 0; p = 0.97) y depresión (z = 0.1; p = 0.94), antes o después del tratamiento.

La excreción urinaria de melatonina fue menor en ambos subgrupos de pacientes después de la administración de metilfenidato. En el subtipo predominantemente inatento, los valores de melatonina urinaria (expresados en ng por mg de creatinina) fueron de 0.75 ± 0.34 ng/mg y 0.24 ± 0.35 ng/mg, antes y después del tratamiento (p < 0.001), respectivamente, y de 0.72 ± 0.43 ng/mg y de 0.48 ± 1.6 ng/mg (p < 0.001) para el subtipo predominantemente hiperactivo/impulsivo, en ese orden.

La puntuación total del CDI fue más baja después del tratamiento con metilfenidato para ambos subtipos de TDAH. Los niños predominantemente inatentos presentaron una puntuación antes y después del tratamiento, en orden respectivo, de 12.44 ± 7.30/11.11 ± 6.12 (p = 0.054), mientras que 13.44 ± 6.24/12.33 ± 7.80 (p < 0.001) fueron los promedios en el subtipo predominantemente hiperactivo/impulsivo.

Discusión

En el presente estudio, los autores informaron que los niveles de melatonina en sangre fueron más altos en el subtipo de TDAH hiperactivo/impulsivo en comparación con el subtipo clínico predominantemente inatento, con una diferencia estadísticamente significativa. Además, la respuesta clínica al metilfenidato fue similar en ambos subtipos y no se vio modificada ante la presencia o la ausencia de síntomas depresivos.

En un estudio similar que incluyó un grupo control no se observaron diferencias entre niños con TDAH o sin él, tampoco entre los dos subtipos de TDAH, en tanto que el grupo control mostró valores intermedios de melatonina entre ambos subtipos.

El metilfenidato de liberación prolongada mejoró los síntomas depresivos en ambos subtipos de TDAH, aunque el efecto en los niños con predominio de inatención no fue estadísticamente significativo. Los autores postulan que la ausencia de efecto en este grupo pudo deberse a la muestra reducida.

Los investigadores destacan que la mejoría en los síntomas característicos del TDAH y en los síntomas depresivos observada en el estudio puede explicarse por el efecto del metilfenidato en las concentraciones de ciertos neurotransmisores, como por ejemplo los neuroesteroides. En otras publicaciones, los expertos señalaron que el tratamiento con metilfenidato modifica los niveles de otros neurotransmisores y que ejerce un efecto diferencial en pacientes con síntomas depresivos o sin ellos. En otros trabajos, los niveles de melatonina y serotonina se relacionaron con la mejoría de los síntomas cardinales del TDAH, los patrones alimentarios, la inmunidad, las funciones neurológicas, las respuestas al estrés y el control del sueño.

Los trastornos del sueño en niños con TDAH son prevalentes y pueden asociarse con la presencia de síntomas más graves de la enfermedad, especialmente en el subtipo predominantemente hiperactivo/impulsivo. Por otro lado, las dificultades en el sueño pueden empeorar con el tratamiento específico de este trastorno. Los autores postulan que la administración nocturna de melatonina puede ser útil en ambos subtipos de TDAH.

Dentro de las limitaciones del presente estudio, los autores señalaron el diseño abierto sin aleatorización, la proporción reducida de mujeres, adolescentes y pacientes con el subtipo de TDAH predominantemente inatento y, por último, un porcentaje alto de trastornos conductuales.

Conclusiones

Los resultados de este estudio demostraron que los niveles de melatonina fueron más altos en el subtipo de TDAH predominantemente hiperactivo/impulsivo, independientemente de la presencia o ausencia de depresión. Por otro lado, el tratamiento con metilfenidato mejoró los síntomas depresivos, sin alteración de los niveles séricos de la melatonina, aunque con la disminución de la eliminación urinaria en ambos subtipos de TDAH. Probablemente, estos hallazgos indiquen un efecto del metilfenidato en el metabolismo cerebral de los neurotransmisores que justifiquen la eficacia clínica.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría