Opciones Terapéuticas para la Enfermedad de Huntington

• TITULO : Opciones Terapéuticas para la Enfermedad de Huntington
• AUTOR : Frank S
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Huntington’s Disease
• CITA : Neurotherapeutics 11(1): 153-160 2014
• MICRO : En esta reseña se analizan las opciones de tratamiento para la enfermedad de Huntington.

Introducción

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno degenerativo progresivo que se caracteriza clínicamente por movimientos involuntarios anormales (corea) y alteraciones conductuales, cognitivas y psiquiátricas. La enfermedad es hereditaria y es provocada por la expansión del trinucleótido CAG que codifica para la glutamina en el exon 1 del gen de la huntingtina (htt) en la localización 4p16.9. La función normal del gen htt se desconoce, pero parece estar involucrado en la señalización celular interna, el mantenimiento de la proteína de unión al elemento de respuesta a la adenosina monofosfato cíclico y la prevención de la toxicidad neuronal. La EH se asocia con pérdida neuronal difusa, especialmente en la corteza y el estriado, y las primeras en ser afectadas son las neuronas espinosas de tamaño mediano del estriado que contienen ácido gamma aminobutírico (GABA) y encefalina y envían proyecciones al globo pálido lateral. A medida que progresa el proceso degenerativo hay compromiso de los ganglios basales restantes y diseminación subsiguiente a la corteza y la sustancia negra. Microscópicamente se demuestran inclusiones intranucleares y citoplasmáticas de los agregados de la proteína htt mutada (mhtt), pero se desconoce si estos conglomerados provocan muerte celular o si la forma soluble de la proteína es la tóxica. Los neurotransmisores más afectados en la EH son la dopamina, el glutamato y el GABA, y constituyen actualmente el foco de la farmacoterapia. La patogenia parece ser multifactorial y los mecanismos individuales involucrados serían los agregados neuronales tóxicos, la desregulación transcripcional, la excitotoxicidad, la disfunción mitocontrial con alteraciones en el metabolismo energético, los cambios en el transporte axonal y la disfunción sináptica. La prevalencia de EH en la mayoría de las poblaciones europeas oscila entre 4 y 8 casos por 100 000; es rara en Finlandia y Japón. La alteración es similar en hombres y mujeres y los síntomas aparecen típicamente en la tercera y cuarta décadas de la vida, aunque su presentación puede ocurrir entre el año y los 90 años. Aproximadamente del 5% al 10% de los casos son de comienzo juvenil (antes de los 20 años), principlamente de herencia paterna, con predominio de signos parkinsonianos de bradicinesia, distonía, temblores y alteraciones cognitivas, en lugar de corea. Los pacientes con más características hipocinéticas (bradicinesia y distonía) que hipercinéticas (corea) se incluyen dentro de la variante de Westphal de la EH. El diagnóstico de EH se basa en la presencia de los hallazgos motores típicos y los antecedentes familiares, y puede confirmarse con un estudio genético. Además de los síntomas motores, puede haber, antes del diagnóstico o en el momento de presentación, síntomas cognitivos y cambios en la personalidad. El curso de la enfermedad es de típicamente 15 a 20 años, con demencia, mutismo, distonía y bradicinesia, especialmente en etapas avanzadas. Los movimientos bruscos de la corea puede provocar lesiones cutáneas, infecciones, traumatismos de cráneo o fracturas y alteraciones posturales. Los pacientes con más distonía y trastornos deglutorios tienen una expectativa de vida más corta, debido a la mayor cantidad de complicaciones. La causa de muerte se relaciona con las complicaciones secundarias a la inmovilidad. El intento de suicidio es otra causa importante de mortalidad. Actualmente, no se cuenta con tratamientos establecidos para demorar el inicio o la progresión de la EH. El tratamiento sintomático de la corea se basa en la patología neuroquímica, con fármacos dirigidos a los neurotransmisores involucrados, y puede tener efectos favorables sobre la función motora, la calidad de vida y la seguridad. También, debe considerarse la terapia de la distonía, otros trastornos del movimiento y los aspectos no motores de la enfermedad. El descontrol conductual puede afectar no sólo al paciente sino a sus familiares y cuidadores; también son útiles las intervenciones cognitivas y los enfoques ambientales. Los fármacos pueden aumentar los síntomas perturbadores. La depresión, la ansiedad, la agresión, la impulsividad y las conductas obsesivo compulsivas se tratan farmacológicamente y con intervenciones cognitivas. Los enfoques cognitivos pueden ser más eficaces que la farmacoterapia en algunos aspectos de la enfermedad. En esta reseña se analizaron las opciones de tratamiento para la EH.

Opciones de tratamiento farmacológico

Las intervenciones farmacológicas se dirigen habitualmente a los trastornos del movimiento hipercinético asociados con la EH como la corea, la distonía, el balismo, las mioclonías y los tics. Cuando se decide la utilización de un fármaco deben considerarse los posibles efectos negativos o positivos sobre los trastornos psiquiátricos asociados con la enfermedad, como irritabilidad, depresión, ansiedad, manía, apatía, trastorno obsesivo compulsivo y deterioro cognitivo.

Con respecto a la corea, las investigaciones existentes indican que no hay pruebas suficientes para orientar el tratamiento sintomático a largo plazo en la EH y son necesarios estudios a doble ciego y a largo plazo. A pesar de la falta de evidencia, las normas de la American Academy of Neurology recomiendan la utilización de tetrabenazina (TBZ), amantadina o riluzol para el tratamiento de la corea. La TBZ es la única droga aprobada en los EE.UU. por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la corea asociada con la EH. Este fármaco inhibe en forma reversible al transportador vesicular tipo 2 de monoaminas y produce, selectivamente, mayor depleción de dopamina que de noradrenalina. La mayor densidad de unión para la TBZ se encuentra en el núcleo caudado, el putamen y el núcleo accumbens, que son las zonas más afectadas en la EH, pero el efecto es reversible, dura horas y no es modificado por el tratamiento a largo plazo. La eficacia de la TBZ para la corea se demostró en un ensayo a doble ciego y controlado con placebo. Hay algunas pruebas que indican la eficacia a largo plazo continua del fármaco y la tolerabilidad. Los efectos adversos más frecuentes fueron la somnolencia, el insomnio, el estado de ánimo depresivo, la excitación, la acatisia y la hipercinesia. En una reseña de Cochrane publicada en 2009, se concluyó que sólo la TBZ mostró eficacia en el control de la corea. En casos de depresión no se recomienda la terapia con TBZ, ya que el fármaco puede exacerbarla.

Otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la corea comprenden los antagonistas de la dopamina, las benzodiazepinas y los antagonistas del glutamato. Los antagonistas de la dopamina (neurolépticos) son los agentes más utilizados para el tratamiento de la corea y la psicosis en la EH; sin embargo, hay pocos estudios a doble ciego y controlados con placebo al respecto. Ninguno de los neurolépticos típicos produjo una reducción eficaz en la corea en los estudios controlados con placebo, mientras que sus efectos adversos, como apatía, acatisia y discinesia tardía, constituyen un problema en los pacientes con EH. Los neurolépticos atípicos se evaluaron recientemente, con resultados dispares y con el riesgo de acatisia y discinesia tardía como los neurolépticos típicos. Los que parecen más promisorios son la olanzapina y el aripiprazol. La amantadina, un antagonista del N-metil D aspartato, y el riluzol redujeron significativamente los síntomas de corea en los pacientes con EH. Las benzodiazepinas se emplean frecuentemente en las personas con EH para el tratamiento de la ansiedad y la corea, pero hay pocas pruebas que indiquen que dosis altas de clonazepam pueden suprimir la corea, además de que se asocian con un riesgo de sedación como efecto adverso. Los estudios a muy corto plazo (horas) indicaron que los agonistas de la dopamina pueden reducir los signos motores de la EH, aunque la base racional para su uso no es clara. Posiblemente actúen por activación presináptica de los receptores de dopamina, con disminución en el recambio de dopamina o sus efectos se deban a los efectos sedantes.

Para el tratamiento del parkinsonismo pueden ser útiles los agentes antiparkinsonianos como la levodopa, los agonistas de la dopamina y la amantadina. Las inyecciones con toxina botulínica pueden considerarse para la distonía focal asociada con la EH. En la distonía también son útiles la amantadina o los medicamentos estimulantes y deberían evitarse los neurolépticos.

En cuanto a los trastornos psiquiátricos asociados deben intentarse, en primer lugar, las terapias cognitivo conductuales además de la farmacoterapia. No hay pruebas acerca de los efectos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina o los antidepresivos tricíclicos o atípicos en la EH. Para los síntomas de depresión puede utilizarse el aripiprazol, para la ansiedad, las benzodiazepinas y para la apatía, la amantadina o los medicamentos estimulantes y deberían evitarse los neurolépticos. Para la psicosis, la agresión o la impulsividad están indicados el aripiprazol, el haloperidol, la olanzapina, la risperidona u otros neurolépticos.

En la pérdida de peso pueden utilizarse la olanzapina y los cannabinoides.

Nuevos tratamientos potenciales

Si bien hay diversas investigaciones en curso o completadas al año 2013, hasta ahora ninguna pudo cambiar el curso de la enfermedad. Los ensayos recientes terminados no mostraron beneficios o éstos fueron mínimos en cuanto a los síntomas cognitivos o motores con nuevos agentes como la latrepirdina y el ácido etil-eicosapentaenoico. Están en curso estudios sobre los efectos sobre la función motora de la pridopidina, un agente estabilizador de la dopamina, y ensayos piloto para evaluar la eficacia de la memantina y el fenilbutirato sódico. También, está en investigación el compuesto PBT2, una chaperona de metales que afecta las interacciones del cobre con las proteínas anormales en el cerebro, que mostró resultados promisorios en estudios en animales, con reducción de la degeneración celular cerebral, y en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en los cuales mejoró la cognición. Todavía no pudo encontrarse una intervención que pudiese retrasar el inicio de la alteración motora o cognitiva, retrasar la progresión o revertir la enfermedad. Hay estudios en curso destinados a evaluar los suplementos que pueden afectar el metabolismo o la función mitocondrial implicadas en la EH, con el objetivo de alterar el curso de la enfermedad, como la coenzima Q10 y la creatina. El extracto de té verde está en estudio con el fin de mejorar la cognición en la EH. Hay algunos indicios sobre los posibles beneficios de los cannabinoides en la corea y la irritabilidad. En animales de experimentación está en evaluación el uso de ARN de interferencia mediante un vector viral o la infusión directa en los ganglios basales para reducir la expresión de mhtt.

También deben contemplarse las intervenciones no farmacológicas que pueden considerarse como adyuvantes a la farmacoterapia, como la musicoterapia, el ejercicio, la danza y los juegos de video para el equilibrio y la marcha.

Conclusión

No se cuenta con estrategias neuroprotectoras claras para la EH. Las pruebas existentes indican que la TBZ parece ser la droga más eficaz para la corea. Cuando se considera una terapia, deben tenerse en cuenta la presencia de otros síntomas motores, cognitivos y conductuales. Si bien hay cierta información acerca del uso de riluzol y amantadina, ningún tratamiento fue capaz de cambiar el curso de la EH.

Especialidad: Bibliografía - Neurología