Evolución de los Pacientes con Síndromes Coronarios Agudos Tratados con Ticagrelor o Clopidogrel

• TITULO : Evolución de los Pacientes con Síndromes Coronarios Agudos Tratados con Ticagrelor o Clopidogrel
• AUTOR : Wallentin L, James S, Storey R, Becker R
• TITULO ORIGINAL : Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes and a History of Stroke or Transient Ischemic Attack
• CITA : The New England Journal of Medicine 361 (11): 1045-1057, Sep 2009
• MICRO : En los pacientes con síndromes coronarios agudos con elevación del segmento ST o sin esta anormalidad, el tratamiento con ticagrelor reduce significativamente la incidencia de mortalidad por causas vasculares, infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular, sin que se incremente el riesgo de sangrado mayor.

Introducción

Según las normativas vigentes, los pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) con elevación del segmento ST o sin esta anormalidad deben ser tratados con dos inhibidores de la agregación plaquetaria, por ejemplo, aspirina más clopidogrel. Sin embargo, la eficacia de éste último depende, en gran medida, de la transformación variable de la prodroga al metabolito activo. Además, la inhibición de la agregación plaquetaria, en el contexto del tratamiento con clopidogrel, es variable y el fármaco se asocia con mayor riesgo de hemorragia; en los sujetos con respuesta inadecuada se incrementa el riesgo de trombosis del stent y de infarto agudo de miocardio (IAM). Por el contrario, el prasugrel, otra tienopiridina, ejerce efectos más predecibles y se acompaña de un riesgo más bajo de trombosis del stent y de IAM. No obstante, en los enfermos con SCA sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP), el prasugrel se asocia con riesgo más alto de hemorragia mayor.

El ticagrelor es un antagonista reversible de los receptores P2Y12 de difosfato de adenosina que se utiliza por vía oral; la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el ticagrelor es más pronunciada, tiene lugar más rápidamente y es más predecible, en comparación con los efectos del clopidogrel. En un estudio previo no se observaron diferencias significativas en la incidencia de sangrado, en asociación con el tratamiento con ticagrelor, en dosis de 90 o 180 mg dos veces por día, respecto de la terapia con clopidogrel, en dosis de 75 mg diarios. Sin embargo, en un estudio, los episodios de disnea y las pausas ventriculares fueron frecuentes en los enfermos tratados con dosis más altas de ticagrelor; por estos motivos, la dosis recomendada en la actualidad es de 90 mg dos veces por día. El objetivo del Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) fue determinar si el tratamiento con ticagrelor es superior a la terapia con clopidogrel, en términos de la prevención de eventos vasculares y la mortalidad en una amplia cohorte de pacientes con SCA.

Pacientes y métodos

El PLATO fue una investigación multicéntrica, aleatorizada, y a doble ciego realizada en conjunto por miembros académicos y representantes del laboratorio patrocinador, Astra Zeneca.

Se incluyeron pacientes internados por SCA con elevación del segmento ST o sin ésta, con inicio de los síntomas en las 24 horas previas. Los enfermos con SCA sin elevación del segmento ST debían presentar, además, al menos dos de los siguientes criterios: cambios del segmento ST en el electrocardiograma, sugestivos de isquemia, marcadores en sangre compatibles con necrosis miocárdica o uno de diversos factores de riesgo: edad igual o mayor a los 60 años; antecedentes de IAM o de cirugía de derivación coronaria con injerto (CABG, por su sigla en inglés); enfermedad de las arterias coronarias, con estenosis del 50% o mayor en al menos dos vasos; antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o de ataque isquémico transitorio; estenosis de las carótidas de al menos 50% o historia de revascularización de estos vasos; diabetes; enfermedad vascular periférica o enfermedad renal crónica (depuración de creatinina de menos de 60 ml/min/1.73 m2). Por otra parte, los pacientes con SCA con elevación del segmento ST también debían presentar los siguientes criterios: elevación persistente del segmento ST de al menos 0.1 mV, en al menos dos derivaciones contiguas, o nuevo bloqueo de rama izquierda, e intención de ser sometidos a ICP. Se excluyeron los enfermos con contraindicaciones para el uso de clopidogrel, con terapia fibrinolítica en las 24 horas previas a la aleatorización, con necesidad de terapia con anticoagulantes orales, con mayor riesgo de bradicardia y en tratamiento simultáneo con fuertes inductores o inhibidores de la CYP450 3A.

En el estudio a doble ciego, los pacientes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con ticagrelor o clopidogrel. El ticagrelor se administró en dosis de carga de 180 mg, seguida de 90 mg dos veces por día, en tanto que los pacientes asignados a clopidogrel recibieron una dosis de carga de 300 mg o 600 mg, seguida de 75 mg por día. En los sujetos sometidos a CABG, el tratamiento con clopidogrel o ticagrelor se interrumpió cinco días y 24 a 72 horas antes. Todos los enfermos recibieron aspirina, en dosis de 75 a 100 mg por día; los pacientes que no usaban aspirina fueron tratados con una dosis inicial de 325 mg; esta misma dosis se indicó, durante seis meses, en los enfermos a quienes se les colocaron stents.

Los controles ambulatorios tuvieron lugar al mes y a los 3, 6, 9 y 12 meses; la visita para el análisis de seguridad se llevó a cabo un mes después de finalizado el tratamiento. La duración planificada de la terapia fue de 12 meses; sin embargo, los enfermos interrumpieron el protocolo cuando se produjeron 1 780 eventos del criterio principal de valoración. Se realizó estudio Holter de siete días luego de la aleatorización. En alrededor de 2 000 enfermos, el registro se repitió al mes.

Los criterios de análisis consistieron en la mortalidad por causas cardiovasculares o cerebrovasculares y los decesos por otros motivos; el IAM se definió según los criterios de 2007, en tanto que la trombosis del stent se definió según los criterios del Academic Research Consortium.

Las complicaciones hemorrágicas mayores abarcaron el sangrado fatal, la hemorragia intracerebral, la hemorragia pericárdica con taponamiento cardíaco, el shock hipovolémico o la hipotensión arterial grave, la disminución de los niveles séricos de hemoglobina de 5 g/dl o más o la necesidad de transfusiones de al menos cuatro unidades de glóbulos rojos.

El criterio principal de eficacia fue el tiempo hasta la aparición del parámetro integrado por la mortalidad por causas vasculares, el IAM y el ACV. Los análisis estadísticos se realizaron con modelos proporcionales de Cox. El principal criterio secundario de eficacia fue la variable primaria de eficacia analizada en el subgrupo de pacientes en quienes se planificaron tratamientos invasivos, al momento de la aleatorización. Los efectos del tratamiento se analizaron a los 30 días y entre los días 31 y 360. El criterio principal de seguridad fue la primera aparición de una complicación hemorrágica mayor. Los criterios de eficacia y seguridad se analizaron en 25 subgrupos de pacientes establecidos de antemano y en ocho subgrupos post-hoc.

Resultados

Entre 2006 y 2008 fueron reclutados 18 624 pacientes en 862 centros de 43 países; el seguimiento terminó en 2009, cuando se dispuso de información sobre el estado de salud para 18 619 enfermos. Las características basales y las intervenciones realizadas fueron semejantes en los dos grupos. En ambos grupos, el tratamiento comenzó a una mediana de 11.3 horas (rango intercuartílico [RIC]: 4.8 a 19.8 horas) después del inicio del dolor precordial. En el grupo de clopidogrel, el 79.1% de los pacientes recibió al menos 300 mg y el 19.6% fue tratado con 600 mg como mínimo entre el momento del evento índice y hasta 24 horas después de la aleatorización. Los índices de interrupción prematura del protocolo fueron del 23.4% en el grupo de ticagrelor y del 21.5% en el grupo de clopidogrel. El índice global de adhesión fue de 82.8%, en tanto que la mediana de la exposición a la droga fue de 277 días (RIC: 179 a 365 días).

La incidencia del criterio principal de valoración fue significativamente más baja en el grupo tratado con ticagrelor, respecto del grupo que recibió clopidogrel (9.8% y 11.7% a los 12 meses; hazard ratio [HR]: 0.84; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.77 a 0.92; p < 0.001). Las diferencias entre los grupos se observaron en el transcurso de los primeros 30 días de terapia y se mantuvieron durante el resto del estudio. Asimismo, el ticagrelor fue más beneficioso en los criterios secundarios de valoración integrados por la mortalidad por cualquier causa, el IAM o el ACV (10.2% y 12.3%, respectivamente; p < 0.001); la mortalidad por causas vasculares, el IAM, el ACV, la isquemia recurrente grave, la isquemia recurrente, el ataque isquémico transitorio y otros eventos trombóticos arteriales (14.6% y 16.7%, en el mismo orden; p < 0.001); el IAM, (5.8% y 6.9%; p = 0.005) y la mortalidad por causas vasculares (4%, respecto de 5.1%; p = 0.001). El índice de mortalidad por cualquier causa también fue más bajo en los enfermos tratados con ticagrelor (4.5%, en comparación con 5.9% en los sujetos asignados a clopidogrel; p < 0.001). Si bien el índice de ACV no difirió entre los grupos, la frecuencia de ACV hemorrágico fue más alta en los pacientes tratados con ticagrelor (0.2%), en comparación con los sujetos que recibieron clopidogrel (0.1%, p = 0.1).

En el grupo de pacientes en quienes se realizarían procedimientos invasivos, el índice del criterio principal de valoración fue más bajo en el grupo de ticagrelor (8.9%, respecto de 10.6% en el grupo de clopidogrel; p = 0.003). En los enfermos sometidos a ICP con colocación de stent, el índice de trombosis del stent fue del 1.3% y del 1.9% en el mismo orden (p = 0.009). Los resultados fueron similares en los 33 subgrupos de pacientes evaluados, con algunas excepciones. De hecho, la superioridad del ticagrelor se atenuó en los enfermos con un peso promedio por debajo de la mediana de peso, según el sexo (p = 0.04), en los pacientes que no recibían agentes hipolipemiantes al momento de la aleatorización (p = 0.04 para la interacción) y en los sujetos reclutados en centros de Norteamérica (p = 0.045 para la interacción).

Los índices de hemorragia mayor fueron similares en los dos grupos (11.6% y 11.2%, respectivamente; p = 0.43); tampoco se observaron diferencias importantes entre los grupos en la frecuencia de hemorragia definida con los criterios Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI): 7.9% en el grupo de ticagrelor y 7.7% en el grupo de clopidogrel (p = 0.57). La frecuencia de hemorragia fatal o que puso en peligro la vida de los enfermos también fue similar en los dos grupos (5.8% en los dos grupos; p = 0.70). La falta de diferencias en este criterio de seguridad se mantuvo en todos los subgrupos de pacientes, sin heterogeneidad importante; la única excepción se comprobó al considerar el índice de masa corporal (p = 0.05 para la interacción). No se observaron diferencias entre los grupos en la incidencia de sangrado mayor relacionado con la CABG ni de hemorragia que motivó transfusiones de glóbulos rojos. Sin embargo, en el grupo de ticagrelor se comprobó un índice más alto de hemorragia mayor no vinculada con la CABG (4.5%, en comparación con 3.8% en el grupo de clopidogrel; p = 0.03 según los criterios del estudio); al considerar los criterios TIMI, los índices fueron del 2.8% y del 2.2%, en el mismo orden (p = 0.03). En el grupo de ticagrelor se comprobó una mayor frecuencia de hemorragia intracerebral (0.3%, en comparación con 0.2% en el grupo de clopidogrel; p = 0.06), incluso de hemorragia intracerebral fatal (0.1% y 0.01%; p = 0.02). Empero, la frecuencia de episodios de otras formas de hemorragia fatal estuvo reducida en el grupo de ticagrelor (0.1%, en comparación con 0.3% en el grupo de clopidogrel; p = 0.03).

La disnea fue más común en los enfermos tratados con ticagrelor (13.8%), en comparación con los pacientes que recibieron clopidogrel (7.8%). Sin embargo, pocos enfermos interrumpieron el tratamiento por disnea (0.9% y 0.1%, respectivamente).

Se realizó registro Holter durante una mediana de seis días en la primera semana del estudio en 2 866 enfermos; en 1 991 sujetos, el estudio se repitió a los 30 días. La incidencia de pausas ventriculares fue más alta en la primera semana, pero no a los 30 días, en los enfermos que recibieron ticagrelor. Estos trastornos rara vez se asociaron con síntomas. La incidencia de síncope y de colocación de marcapasos fue similar en los dos grupos. Los índices de interrupción del tratamiento por efectos adversos fueron más altos entre los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con los sujetos tratados con clopidogrel (7.4% y 6%; p < 0.001). Los niveles de creatinina y de ácido úrico aumentaron levemente más en los pacientes tratados con ticagrelor.

Discusión

El estudio PLATO indica que en los pacientes con SCA, el tratamiento con ticagrelor, respecto de la terapia con clopidogrel, reduce significativamente los índices de mortalidad por causas vasculares, IAM o ACV. El mismo beneficio se comprobó para dos componentes individuales: la mortalidad por causas vasculares y el IAM, no así para el ACV. La superioridad del ticagrelor no se produjo a expensas de un mayor riesgo de hemorragia y se observó en los pacientes con SCA con elevación del segmento ST, como también en los sujetos con SCA sin elevación del segmento ST. Las ventajas del ticagrelor también fueron independientes del tratamiento inicial apropiado con clopidogrel y de la planificación de procedimientos invasivos. Los beneficios del ticagrelor se observaron a corto plazo (0 a 30 días) y a largo plazo (31 a 360 días).

La mayor reducción del riesgo de eventos trombóticos coronarios (IAM y trombosis del stent), en asociación con el uso de inhibidores más fuertes de los receptores P2Y12 ha sido descrita, con anterioridad, con el prasugrel.

No obstante, otros estudios recientes realizados en pacientes con SCA no revelaron reducciones significativas en los índices de mortalidad, en relación con el uso de clopidogrel, prasugrel o inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. Las mejoras en la supervivencia, observadas con el ticagrelor, podrían obedecer, al menos en parte, a la disminución del riesgo de eventos trombóticos, sin un incremento concomitante del riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores, tal como ocurre con otros agentes antitrombóticos.

La inhibición de los receptores P2Y12 que se logra con el ticagrelor es reversible, de modo que la inhibición de la agregación plaquetaria desparece más rápidamente en comparación con las tienopiridinas, inhibidores irreversibles de los P2Y12. El tratamiento con ticagrelor no se asoció con mayor incidencia de hemorragia mayor, en comparación con el uso de clopidogrel. Tampoco se observó un mayor riesgo de hemorragia vinculada con la CABG; sin embargo, la incidencia de sangrado no asociado con la CABG (hemorragia gastrointestinal y hemorragia intracerebral) fue más alta entre los enfermos tratados con ticagrelor.

La disnea fue un efecto adverso más frecuente en el contexto del tratamiento con ticagrelor, respecto del clopidogrel. Sin embargo, los episodios duraron menos de una semana y muy infrecuentemente motivaron la interrupción del tratamiento.

Las pausas ventriculares, en el registro Holter, fueron más comunes durante la primera semana de tratamiento con ticagrelor. Sin embargo, estos eventos fueron infrecuentes a los 30 días y rara vez se asociaron con síntomas.

En conclusión, los resultados del presente estudio indican que en los pacientes con síndromes coronarios agudos con elevación del segmento ST o sin esta anormalidad, el tratamiento con ticagrelor reduce significativamente la incidencia de mortalidad por causas vasculares, de IAM y de ACV, sin que se incremente el riesgo de sangrado mayor. Sin embargo, en los pacientes que recibieron ticagrelor, la frecuencia de hemorragia no relacionada con la CABG fue más alta.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología