Suvorexant para el Tratamiento del Insomnio

• TITULO : Suvorexant para el Tratamiento del Insomnio
• AUTOR : Patel K, Aspesi A, Evoy K
• TITULO ORIGINAL : Suvorexant: A Dual Orexin Receptor Antagonist for the Treatment of Sleep Onset and Sleep Maintenance Insomnia
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 49(4): 477-483, Abr 2015
• MICRO : El suvorexant es útil para inducir y mantener el sueño en comparación con placebo, y su mecanismo de acción representa una ventaja potencial en comparación con otras alternativas, puesto que se asocia con menor potencial teórico de abuso y menos efectos adversos, aunque a dosis altas su uso se asoció con somnolencia al día siguiente.

Introducción y métodos

El insomnio se define como la incapacidad persistente de conciliar el sueño, la presencia de despertares frecuentes durante, o ambos. La falta de sueño reparador puede provocar síntomas como fatiga o somnolencia diurna, problemas en la memoria o la atención, ansiedad, depresión, irritabilidad, menor energía y falta de motivación. El insomnio se asocia entonces con trastornos del estado de ánimo, el rendimiento laboral, las relaciones personales y el funcionamiento diario. El insomnio primario es un cuadro que cursa con falta de sueño (dificultad para conciliarlo, múltiples despertares durante la noche o incapacidad de volver a dormir tras despertarse antes de tiempo) o sueño de mala calidad que no puede ser atribuible a causas psiquiátricas, médicas o ambientales subyacentes. Cuando los síntomas aparecen al menos tres veces por semana durante más de tres meses, se considera insomnio persistente o crónico, mientras que si dura menos de siete días se denomina insomnio agudo; entre siete días y tres meses se considera subagudo o episódico. Según la frecuencia y la duración del cuadro, se clasifica como leve o grave, y puede asociarse con varias comorbilidades.

Se estima que 33% a 50% de los adultos sufren insomnio, y en 9% a 12% de ellos (incluso 20% en ancianos) éste es crónico. El riesgo de insomnio es mayor en mujeres, ancianos e individuos con enfermedades mentales o físicas. Además, existen factores ambientales que generan insomnio secundario (que suele resolver sin medicación cuando se elimina la causa), como el estrés, los trabajos nocturnos o con turnos variables y los viajes que atraviesan varios husos horarios. Existen varios fármacos disponibles para tratar el insomnio, como los agonistas del receptor de benzodiazepinas (ARB), los antidepresivos o antipsicóticos, la melatonina o los agonistas del receptor de melatonina y la difenhidramina. El suvorexant es un antagonista del receptor de orexina que representa el primer fármaco de su tipo para tratar el insomnio por un nuevo mecanismo de acción.

Se realizó una búsqueda en bases de datos informatizadas, y se incluyeron especialmente ensayos clínicos, con revisión de las referencias de los artículos identificados. Se excluyeron los estudios en animales y los estudios que no estuvieran en inglés.

Farmacología

El sistema de orexina es importante para la regulación de la transición entre el estado de sueño y la vigilia. Un grupo de neuronas que se localizan en el hipotálamo lateral ascienden hacia la corteza cerebral y descienden hacia las áreas del sistema de vigilia, donde promueven el despertar. Existen informes sobre la correlación entre mutaciones en el sistema de la orexina y narcolepsia tanto en los seres humanos como en animales. El bloqueo de este sistema reduce la reactividad a despertar, lo que mejora la continuidad del sueño. Los ARB son los fármacos más utilizados para tratar el insomnio, pero puesto que actúan sobre receptores de ácido gamma aminobutírico distribuidos por el cerebro en forma difusa, se asocian con efectos adversos como alucinaciones, trastornos de la memoria, insomnio de rebote, dependencia y sedación al día siguiente. Por otro lado, el suvorexant actúa sobre un grupo pequeño, selectivo, de neuronas involucradas en la transición entre la vigilia y el sueño, por lo que teóricamente se asociaría con menos efectos adversos y menor potencial de abuso.

Tras la administración de 10 mg de suvorexant por vía oral la biodisponibilidad es de aproximadamente 82%, pero la absorción es inversamente proporcional a la dosis. En ayunas, la mediana del tiempo transcurrido hasta que se observa la concentración plasmática máxima del fármaco es de dos horas, y la ingesta de alimentos retrasa este tiempo 90 minutos, sin alterar el área bajo la curva (ABC) o la concentración máxima. La farmacocinética del suvorexant es lineal, y su tiempo de vida media es de 12 horas. Este compuesto es metabolizado por CYP3A4 y, en menor medida, CYP2C19, y la insuficiencia hepática moderada se asocia con retraso del tiempo de vida media hasta 19 horas. La principal vía de eliminación es la fecal (66%), seguida por la urinaria (23%), pero en casos de insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) la concentración de suvorexant no se ve alterada considerablemente. La edad y la etnia no afectan la farmacocinética de este compuesto, pero en las mujeres el ABC y la concentración máxima y media son mayores que en los hombres, y la obesidad se asoció con mayor ABC y concentración plasmática máxima (en mujeres obesas el efecto es más que aditivo, por lo que la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense sugiere precaución en la dosificación en estos casos).

Ensayos clínicos

Se identificaron tres ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo en los que se estudió el uso de suvorexant para el tratamiento del insomnio, y en todos ellos se observó que este fármaco era seguro y eficaz, sin diferencias en cuanto a los efectos de abstinencia, dependencia o insomnio de rebote tras su abandono súbito, en comparación con placebo. En uno de los estudios se probó el uso de este medicamento durante hasta un año, con una fase de abandono aleatorizado del fármaco de dos meses de duración; los individuos menores de 65 años recibieron 40 mg y los mayores, 30 mg (dosis mayores de los 20 mg recomendados por el fabricante). En esta investigación se observó que el fármaco era bien tolerado, sin efectos de rebote o abstinencia ni efectos adversos graves. El suvorexant se asoció con mejoría en el tiempo transcurrido hasta el inicio del sueño (-18 contra -8.4 minutos; intervalo de confianza [IC] 95%: -14.6 a -4.5; p = 0.0002) y en el tiempo total subjetivo de sueño (38.7 contra 16 minutos; IC 95%: 16.4 a 29.0; p < 0.0001), en comparación con el grupo que recibió placebo, tras un mes de tratamiento.

En otra investigación se trató con suvorexant a 62, 61, 59 y 61 sujetos (dosis de 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg, respectivamente) de 18 a 64 años, durante un período de cuatro semanas, y tras una semana sin medicación se lo comparó con un período de cuatro semanas de administración de placebo. Se aleatorizó el orden en el que recibieron el fármaco o el placebo, y se evaluó la eficacia del tratamiento mediante polisomnografía en la noche 1 y 28 de cada período. Este estudio reveló que había mejoría relacionada con la dosis en el tiempo total de sueño, los despertares tras el inicio del sueño y la latencia del sueño persistente, en comparación con placebo. Los efectos adversos fueron leves, y relacionados con la dosis (somnolencia en más del 5% de los pacientes; hasta 11.5% en dosis de 80 mg).

En el tercer estudio se administró suvorexant a hombres sanos de 18 a 45 años durante cuatro períodos, con un quinto período adicional para realizar pruebas farmacocinéticas. En cada período se evaluó a los participantes durante dos noches: la primera sin medicación, y la segunda con ella, en dosis de 10, 50 o 100 mg, o bien placebo (se aleatorizó el orden en el que recibieron cada alternativa en la segunda noche), una hora antes de la hora de acostarse. Se separó los cinco periodos por intervalos de 96 horas sin medicación. Este fármaco se asoció con promoción significativa del sueño a todas las dosis evaluadas, en comparación con placebo, sin efecto considerable sobre las etapas del sueño registradas por polisomnografía, la actividad de ondas lentas o la actividad delta. En dosis de 50 y 100 mg, este fármaco se asoció con reducción significativa del tiempo total de sueño, los despertares tras el inicio del sueño y la latencia del sueño persistente, mientras que en dosis de 10 mg se asoció con reducción de los despertares tras el inicio del sueño. Se detectó efecto residual de somnolencia al día siguiente en comparación con placebo, especialmente en dosis de 100 mg, sin efectos adversos graves.

Indicaciones y posología

La FDA estadounidense ha aprobado el uso de suvorexant, con dosis de 5, 10, 15 y 20 mg, para el tratamiento del insomnio, puesto que en dosis mayores se asoció con más riesgos (somnolencia al día siguiente) sin que mejorara considerablemente la eficacia. Generalmente, se indica tomar 10 mg del fármaco 30 minutos antes de acostarse, para poder dormir en forma continuada durante siete horas. Se recomienda considerar la reducción de la dosis en las mujeres obesas y en quienes reciben inhibidores moderados de CYP3A4. Además de la somnolencia, algunos efectos adversos ocasionalmente relacionados con su uso son fatiga, cefaleas, xerostomía, tos e infecciones del tracto respiratorio superior, y se asocian con uso de dosis mayores, especialmente en las mujeres. Se contraindica su uso en casos de narcolepsia, se recomienda que los pacientes que toman inhibidores fuertes de CYP3A4 lo eviten y se sugiere no combinar el suvorexant con otros depresores del sistema nervioso central o alcohol (podría provocar conductas complejas).

Conclusiones

De acuerdo con sus autores, el presente estudio demuestra que el suvorexant es útil para inducir y mantener el sueño en comparación con placebo, y su mecanismo de acción representa una ventaja potencial en comparación con otras alternativas (como las benzodiazepinas u otros hipnóticos), puesto que se asocia con menor potencial teórico de abuso y menos efectos adversos. En dosis altas su uso se relacionó con somnolencia al día siguiente, por lo que se recomienda usar dosis de hasta 20 mg.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología - Psiquiatría