Safinamida, Un nuevo Agente en el Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

• TITULO : Safinamida, Un nuevo Agente en el Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson
• AUTOR : Deeks E
• TITULO ORIGINAL : Safinamide: First Global Approval
• CITA : Drugs 75(6): 705-711, Abr 2015
• MICRO : La safinamida es un fármaco con propiedades dopaminérgicas y no dopaminérgicas que ha demostrado eficacia como coadyuvante de la levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Ya se encuentra aprobado para tal fin en Europa, y espera la aprobación de la FDA. Este agente presenta un perfil benevolente de efectos adversos y puede administrarse en una sola toma diaria.

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la depleción de dopamina, resultado de la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriada, y sus síntomas pueden aliviarse rápidamente con terapias de reemplazo dopaminérgico, como la levodopa, los agonistas dopaminérgicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) B. Sin embargo, estas alternativas presentan sus desventajas, como las complicaciones motoras, los períodos off (de control sintomático inadecuado) y la resistencia de algunas manifestaciones clínicas.

La safinamida es un derivado de la alfa-aminoamida con propiedades dopaminérgicas (por inhibición selectiva de la MAO-B) y no dopaminérgicas (por interacción con canales sódicos y cálcicos e inhibición de la liberación excesiva de glutamato). Este fármaco fue aprobado en febrero de 2015 para el tratamiento de la EP en Europa. Actualmente, se encuentra en revisión por la Food and Drug Administration (FDA) para su aprobación en los Estados Unidos como adyuvante de la levodopa.

El objetivo del presente artículo es comentar las propiedades farmacológicas de la safinamida, su perfil de efectos adversos y los ensayos clínicos que llevaron a su aprobación en la Unión Europea.

Resumen científico

Farmacodinamia

La safinamida exhibe propiedades dopaminérgicas y no dopaminérgicas, aunque se desconoce la contribución cuantitativa de estas últimas al efecto del fármaco. Aumenta la dopamina extracelular en el cuerpo estriado mediante la inhibición reversible y altamente selectiva de la MAO-B; además, inhibe canales de sodio dependientes de voltaje y canales de calcio de tipo N, por lo que modula la liberación de glutamato. En dosis terapéuticas (100 mg o 2 mg/kg en una toma diaria) y supraterapéuticas, este agente no modificó la respuesta de la tensión arterial a la tiramina en voluntarios sanos ni en pacientes con EP, por lo que la safinamida no requiere una dieta con restricción de tiramina.

A nivel de sus interacciones farmacodinámicas, la safinamida no puede usarse junto a otros inhibidores de la MAO ni meperidina. Asimismo, no se recomienda su administración conjunta con dextrometorfano y requiere precaución si se combina con fármacos simpaticomiméticos. Su coadministración con antidepresivos también puede causar serias reacciones adversas, especialmente en el caso de fluvoxamina y fluoxetina.

Farmacocinética

La safinamida exhibe una farmacocinética lineal. Se absorbe rápidamente por la vía oral, presenta una biodisponibilidad del 95% y alcanza su concentración máxima en 2 a 4 horas; puede tomarse junto a las comidas o en ayunas. Posee un gran volumen de distribución. Este fármaco se metaboliza extensamente a moléculas inactivas a nivel hepático. Su eliminación es predominantemente urinaria (76%); su vida media es de 20-30 horas. La dosis del fármaco debe disminuirse a la mitad ante una insuficiencia hepática moderada; la insuficiencia renal, la edad, el peso, el género y la exposición a levodopa no modifican la dosificación de la safinamida. Este agente no presenta interacciones farmacocinéticas de interés clínico.

Ensayos terapéuticos

EP en estadios avanzados

En un ensayo en fase III, aleatorizado y a doble ciego, con pacientes con EP tardía, la safinamida en dosis de 50 mg/día y 100 mg/día incrementó significativamente el tiempo sin disquinesias al ser utilizada juntamente con levodopa, en comparación con el placebo (1.37 y 1.36 contra 0.97). Los pacientes que recibieron safinamida exhibieron, además, mejorías significativas en distintas áreas, como el tiempo off, la función motora y el estado clínico; la dosis de 100 mg/día también mejoró el grado de disquinesia. Otros parámetros que mostraron cambios favorables fueron la realización de actividades de la vida diaria y la calidad de vida. Este resultado se repitió en un estudio similar.

En una extensión del trabajo original, que duró 18 meses, las mismas dosis de safinamida no demostraron superioridad respecto del placebo. Sin embargo, en el análisis de los pacientes con EP más grave, la sintomatología sí mejoró significativamente desde la línea de base al comienzo del seguimiento (-2.0 y -1.4 contra 0.8), como también lo hicieron diversos parámetros en la población general del estudio.

Estadios tempranos de EP

En un estudio en fase III que involucró a pacientes con EP temprana que estaban recibiendo un agonista dopaminérgico, 200 mg/día de safinamida no modificaron significativamente la respuesta sintomática respecto del placebo en 24 semanas. Sin embargo, otros parámetros como el estado clínico y las actividades de la vida diaria sí mejoraron significativamente con la administración del fármaco. En otro estudio en condiciones similares, al excluir pacientes que no cumplían con los criterios de inclusión, se obtuvo una mejoría significativa en las mediciones de síntomas motores y de calidad de vida con 100 mg de safinamida al día. En un trabajo de seguimiento de 12 meses, no se hallaron resultados significativos excepto en análisis post-hoc.

Eventos adversos

A lo largo de los ensayos publicados, los eventos adversos más comunes incluyeron disquinesias, insomnio, somnolencia, mareos, cefaleas, EP, cataratas, hipotensión ortostática, náuseas y caídas. En pacientes con EP tardía, la mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados, e independientes de las dosis utilizadas. Sin embargo, se reportaron más eventos graves con 100 mg/día de safinamida o con placebo que con 50 mg/día de safinamida (9.8% y 8.1% contra 3.6%); este fenómeno no siguió un patrón específico. En los ensayos de seguimiento, no surgieron complicaciones graves ni inesperadas. No se reportaron muertes relacionadas con la safinamida. Entre los pacientes con EP temprana, los eventos adversos siguieron un patrón similar al descrito.

Conclusión

La safinamida es un fármaco con propiedades dopaminérgicas y no dopaminérgicas que ha demostrado eficacia como coadyuvante de la levodopa en el tratamiento de la EP. Ya se encuentra aprobado para tal fin en Europa, y espera la aprobación de la FDA. Este agente presenta un perfil benevolente de efectos adversos y puede administrarse en una sola toma diaria.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología