Uso de Canakinumab para el Tratamiento de la Artritis Juvenil Idiopática Sistémica

• TITULO : Uso de Canakinumab para el Tratamiento de la Artritis Juvenil Idiopática Sistémica
• AUTOR : Hoy S
• TITULO ORIGINAL : Canakinumab: A Review of Its Use in the Management of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis
• CITA : Biodrugs 29(2): 133-142, Abr 2015
• MICRO : La artritis juvenil idiopática sistémica puede no tener una buena respuesta al tratamiento a pesar de los recursos terapéuticos disponibles. El tratamiento con el anticuerpo monoclonal humano canakinumab ha mostrado efectos satisfactorios sobre los síntomas, la capacidad funcional y la calidad de vida de los niños y adolescentes afectados.

Introducción

La artritis de origen desconocido con más de 6 semanas de evolución, en menores de 16 años, se define como artritis idiopática juvenil. Una de sus formas es la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS). Además de los síntomas articulares, la AIJS se acompaña de fiebre, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, erupción cutánea y serositis, y presenta una tasa de mortalidad significativa.

En el tratamiento de la AIJS se utilizan antiinflamatorios no esteroides (AINE), corticoides y metotrexato. Los corticoides administrados en forma crónica, además de la inmunosupresión, con frecuencia provocan cataratas, síndrome de Cushing, retraso de la pubertad, diabetes, alteraciones del crecimiento, hipertensión arterial y osteoporosis.

En la AIJS se encuentran alterados los mecanismos de regulación de las citoquinas, con aumento en los niveles de las citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la interleuquina (IL) 6, e incremento de la activación de los fagocitos (macrófagos, monocitos y neutrófilos). Los valores de interferón alfa están disminuidos. Las células mononucleares producen IL-1 beta como respuesta a las infecciones y lesiones y se ha relacionado con la patogenia de la AIJS. El exceso de IL-1 beta puede provocar anorexia, fiebre, hipersensibilidad, lesiones articulares, dolor, trombosis y vasculitis. Potencialmente también causaría aumento de los niveles de IL-6. A partir de esos hallazgos se elaboraron tratamientos específicos: inhibidores del TNF-alfa (adalimumab, etanercept e infliximab), antagonistas de los receptores de IL-6 (tocilizumab) e inhibidores de la IL-1 (anakinra, rilonacept y canakinumab).

El autor realizó una revisión narrativa con el objetivo de describir la eficacia terapéutica y la tolerabilidad del canakinumab, administrado por vía subcutánea, para el tratamiento de pacientes de 2 años o mayores con diagnóstico de AIJS.

Características farmacológicas del canakinumab

El canakinumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une selectivamente y con una afinidad alta a la IL-1 beta humana, bloquea la interacción con los receptores específicos y, así, neutraliza su actividad biológica al evitar la activación de genes y la producción de mediadores de la inflamación. Terapéuticamente se ha observado que mejora las manifestaciones articulares y sistémicas de la AIJS, disminuyendo significativamente el número de articulaciones inflamadas, la fiebre y la presencia de reactantes de fase aguda.

Según datos de 2 estudios en fase III, el canakinumab redujo significativamente los niveles de citoquinas y proteínas relacionadas con la inflamación, si bien no en el 100% de los casos.

La biodisponibilidad del canakinumab administrado por vía subcutánea fue del 68.9%, y alcanzó una concentración máxima sérica luego de una dosis única en aproximadamente 2 días. La absorción de las dosis subcutáneas sería mayor en los niños menores de 4 años, si bien el área bajo la curva (ABC) de la concentración en relación con el tiempo, y la concentración máxima (parámetros de exposición) no mostraron diferencias significativas entre los distintos grupos de edad.

Los pacientes con un peso corporal igual o menor de 40 kg presentaron una mediana de los parámetros de exposición un 30% a 40% menor que aquellos que pesaban más de 40 kg. El índice de acumulación encontrada luego de la aplicación de dosis repetidas subcutáneas (4 mg/kg) cada 4 semanas, en pacientes con AIJS, fue 1.6. El volumen de distribución del fármaco fue de 0.14 l/kg, con variaciones según el peso corporal.

Habitualmente, las inmunoglobulinas se eliminan por catabolismo intracelular, luego de una endocitosis en fase líquida o mediada por receptores. El canakinumab es una inmunoglobulina humana de alto peso molecular, por lo cual es escasa la cantidad de inmunoglobulina intacta que puede ser filtrada directamente por el riñón. La depuración del canakinumab varió con el peso corporal, pero no presentó cambios relacionados con la edad o el sexo.

Si bien no se realizaron estudios formales sobre las interacciones farmacológicas del canakinumab, se recomendó precaución con el uso concomitante de fármacos que utilizan el sistema enzimático citocromo P450 (CYP), debido a que entre las acciones de la IL-1 beta se encuentra la supresión de su expresión, por lo que el canakinumab podría revertir dicho efecto.

Eficacia terapéutica

Dos estudios multicéntricos en fase III analizaron la eficacia de la administración subcutánea de canakinumab a pacientes de 2 a 19 años con diagnóstico de AIJS. Uno de estos ensayos se realizó con una dosis única (Estudio 1), mientras que el otro se llevó a cabo en 2 partes (Estudio 2). Algunas variables se analizaron con los datos de ambos estudios en conjunto.

La dosis utilizada fue de 4 mg/kg cada 4 semanas. En investigaciones previas se había establecido que con esa dosis la mayor parte de los pacientes no presentaba recaídas, mientras que las dosis mayores sólo habían mostrado beneficios marginales.

En el Estudio 1 los pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento (n = 43) o al grupo placebo (n = 41). Los enfermos que alcanzaron los criterios principales de valoración esperados ingresaron al Estudio 2 en el día 29. Dichos resultados se evaluaron según los criterios adaptados del American College of Rheumatology (ACR), con ausencia de fiebre en la semana previa a la evaluación, 100% de mejoría en 3 de las 6 variables evaluadas y agravamiento mayor del 30% sólo en una variable. La recaída se definió ante la presencia de fiebre durante 2 o más días consecutivos, agravamiento igual o mayor del 30% en 3 de los 6 criterios principales de ACR y 30% o más de mejoría sólo en uno de los criterios evaluados.

El Estudio 1 se dio por finalizado antes de lo previsto, con la recomendación de ser evaluado por un comité independiente, cuando los resultados primarios alcanzaron un nivel de significación de 0.00697. Por otra parte, se identificó a los enfermos que habían permanecido febriles luego del tercer día y se permitió ingresar al Estudio 2 a aquellos que recibieron placebo.

En el Estudio 2 participaron 177 enfermos: 71 provenían del Estudio 1, 10 de un estudio en fase II y 96 eran pacientes nuevos; todos recibieron canakinumab durante 12 a32 semanas. En 128 enfermos que recibían corticoides y respondieron al tratamiento, se disminuyó la dosis de esteroides a partir de la semana 9 hasta la semana 28. En ese caso se evaluó también la proporción de pacientes en los que fue posible disminuir el tratamiento con corticoides. La parte 1 de la investigación duró un promedio de 113 días, con una mediana de 4 aplicaciones de canakinumab. Al finalizar la parte 1, los pacientes que respondieron al tratamiento y no recibían corticoides, o habían alcanzado una dosis menor y estable fueron asignados aleatoriamente a 2 grupos: continuar el tratamiento con canakinumab (n = 50) o recibir placebo (n = 50) hasta que se produjera una nueva aparición de la enfermedad. Esta parte 2 duró un promedio de 221.5 días en el grupo tratado con canakinumab y 163.5 días en el grupo placebo. Se identificaron los pacientes con exacerbaciones de la enfermedad y fueron tratados nuevamente con canakinumab (de modo no enmascarado).

Los pacientes en los que no se pudo disminuir la dosis de corticoides, no mostraron respuesta o presentaron recaídas fueron elegibles para ingresar en un estudio a largo plazo, no enmascarado, en curso al momento de la publicación de esta revisión.

En la parte 1 del Estudio 2 se obtuvo la respuesta clínica esperada y sostenida en el 75% de los pacientes, y en igual porcentaje de los que continuaron el tratamiento con canakinumab y los que ingresaron al grupo placebo en la segunda parte. Se realizó un análisis de supervivencia con los datos de la parte 2 del Estudio 2, y se encontró que el tratamiento con canakinumab estuvo asociado con la disminución del riesgo de experimentar un agravamiento de la enfermedad, en comparación con el grupo placebo(hazard ratio [HR]: 0.49; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.27 a 0.90; p = 0.013).

Los pacientes que recibieron canakinumab mejoraron significativamente su calidad funcional y de vida. Las mejoras se observaron en el Estudio 1 y se mantuvieron en el Estudio 2. Los mayores beneficios se verificaron en la franja de edad de 5 a 18 años. En el Estudio 1 se encontraron mejoras significativas en las evaluaciones del dolor los días 15 y 29 del estudio.

Tolerabilidad y efectos adversos

La tolerabilidad en general fue aceptable, con efectos adversos leves a moderados. Los efectos adversos condujeron a la interrupción del tratamiento en el 3% de los pacientes en la parte 1 del Estudio 2. En la parte 2 suspendieron el tratamiento el 2% de los pacientes que recibían canakinumab y el 12% de los enfermos del grupo placebo.

En el análisis combinado se encontraron efectos adversos en el 85% de los 200 pacientes a los que se les administró canakinumab. Los más frecuentes fueron las infecciones (71%), los síntomas gastrointestinales (53%) y los trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo (42%).

En el Estudio 1 se produjeron 2 casos de efectos adversos graves adjudicables al tratamiento: uno en el grupo de estudio, con síndrome de activación de macrófagos (SAM) y varicela, y otro en el grupo placebo (SAM y gastroenteritis). En el Estudio 2 los efectos adversos se presentaron en 15 pacientes de la parte 1 y, en la parte 2, en 6 individuos que recibieron canakinumab y en 6 del grupo placebo. Ningún participante presentó cáncer.

Fallecieron 2 enfermos en el Estudio 2, en ambos casos relacionados con SAM y sin vinculación con el tratamiento.

Aunque el número de pacientes no resultó suficiente para identificar un vínculo directo entre el tratamiento con canakinumab y las complicaciones pulmonares, la incidencia sería mayor. En general, la neutropenia y la trombocitopenia fueron transitorias.

Conclusiones

Los anticuerpos monoclonales humanos contra la IL-1b tienen una alta selectividad de unión con esa IL y actúan evitando la activación genética y la producción de mediadores de la inflamación. Por esa vía disminuyeron los síntomas de la enfermedad, fue posible reducir las dosis de corticoides y aumentar el período intercrisis de la enfermedad.

El autor concluyó que el tratamiento con canakinumab, utilizado en pacientes de 2 a 19 años con diagnóstico de AIJS, mantuvo su eficacia durante el seguimiento, que se prolongó en promedio durante 49 semanas. En relación con los efectos adversos, en general fueron bien tolerados y de intensidad leve a moderada.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Hematología