Revisión sobre el Uso de Olaparib en el Tratamiento del Cáncer de Ovario

• TITULO : Revisión sobre el Uso de Olaparib en el Tratamiento del Cáncer de Ovario
• AUTOR : Frampton J
• TITULO ORIGINAL : Olaparib: A Review of Its Use as Maintenance Therapy in Patients With Ovarian Cancer
• CITA : Biodrugs 29(2): 143-150, Abr 2015
• MICRO : El olaparib es una opción terapéutica en las recidivas del cáncer seroso de ovario de alto grado. El presente artículo evaluó su alcance terapéutico y las complicaciones potenciales derivadas de su uso.

Introducción

El cáncer epitelial de ovario (CEO) es un trastorno heterogéneo que, en la mayoría de los casos, se manifiesta como cáncer seroso de ovario de alto grado (CSOAG), además de ser la causa principal de muerte por neoplasias ginecológicas en Occidente. Es frecuente que en la consulta inicial se detecten tumores en estadios avanzados, con supervivencia menor al 30% a los 5 años.

En la actualidad, la estrategia terapéutica más utilizada consiste en la cirugía citorreductiva y la quimioterapia basada en platino. Si bien la respuesta inicial es elevada, un gran porcentaje (≈ 70%) de pacientes experimenta recaídas en el transcurso de los 3 primeros años. El retratamiento con quimioterapia basada en platino se indica en las neoplasias sensibles al platino; no obstante, este procedimiento es limitado debido a su toxicidad acumulativa. El CEO «sensible» al platino se asocia con recaídas después de los 6 meses de finalizada la quimioterapia inicial, en tanto que el CEO es «resistente» al platino si la progresión se manifiesta antes de este período y, por último, es «refractario» al platino cuando la recaída o la progresión se producen antes del primer mes.

El conocimiento sobre la biología tumoral ha permitido elaborar antineoplásicos dirigidos; por ejemplo, el bevacizumab, un inhibidor del factor de crecimiento del endotelio vascular, y el olaparib, un inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP). Actualmente, se conocen cuatro vías de reparación del ADN, vinculadas con cortes en una hebra, y dos vías que involucran ambas. Entre las primeras se incluye la reparación por escisión de bases, mecanismo en el cual la PARP es de vital importancia. La inhibición de la PARP impide reparar el ADN en células que presentan alteraciones en la recombinación homóloga (RH), como aquellas con mutaciones homocigotas en el gen BRCA, pero no afecta la reparación en las células con la RH conservada, como las células sanas. El concepto de «letalidad sintética» se refiere a la capacidad de producir muerte celular, mediante la inhibición de PARP, solamente en las células tumorales con deficiencias en la RH. La mitad de las pacientes con CSOAG presenta esta deficiencia, ya sea por mutaciones germinales o adquiridas de los genes BRCA1 o BRCA2, por inactivaciones epigenéticas de BRCA1 o por alteraciones en la vía de la RH independientes de BRCA.

La presente revisión describe las propiedades farmacológicas, la eficacia y la tolerabilidad del olaparib, utilizado como monoterapia de mantenimiento en mujeres adultas con CSOAG sensible al platino, en recaída, con mutaciones en el gen BRCA.

Propiedades farmacodinámicas

La familia PARP se encuentra compuesta por 17 miembros. El olaparib inhibe PARP-1, la forma más conocida y mejor comprendida de ellos. Las concentraciones de 6 a 8 nmol/l inhiben en un 50% la actividad de PARP-1 y en más del 90% aquellas de 100 nmol/l.

La actividad antitumoral del olaparib se demostró en un modelo basado en un injerto heterólogo de cáncer de ovario con BRCA mutado; lo mismo ocurrió en estudios en fase I y II, multicéntricos, realizados en mujeres con mutaciones en BRCA y CEO avanzado. Adicionalmente, de los resultados de estudios preclínicos se infiere la sensibilización de las células cancerosas ováricas mediante la combinación de olaparib con inhibidores de la RH, como 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina o ácido hidroxámico suberoilanilida. Si bien la comparación entre la monoterapia con carboplatino y olaparib resultó ventajosa para el primero, se consiguieron mejores resultados con la combinación de ambos.

Propiedades farmacocinéticas

La absorción del olaparib por vía oral es rápida, al igual que su eliminación por las vías urinaria y fecal. Este fármaco es metabolizado por el sistema enzimático citocromo (CIP) P450 3A4/5 hepático. Se recomienda extrema cautela al utilizar fármacos metabolizados por la misma vía, particularmente aquellos con margen terapéutico estrecho. Debe evitarse la administración conjunta de inhibidores moderados o sustanciales del sistema CIP.

In vitro, olaparib demostró ser sustrato y, posiblemente inhibidor de la glucoproteína P. Al administrarse junto con otros fármacos, por ejemplo estatinas, podría aumentar la concentración de estos últimos y aumentar sus riesgos.

Eficacia terapéutica

El Study 19, un ensayo en fase II, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, demostró la eficacia terapéutica del olaparib, utilizado solo, como terapia de mantenimiento en mujeres con CSOAG sensible al platino, en recaída.

Las pacientes seleccionadas, mayores de 18 años, presentaban cáncer de ovario o de trompas de Falopio recurrente o tumores peritoneales de alto grado. Los criterios de inclusión abarcaron dos esquemas, como mínimo, de quimioterapia basada en platino, la sensibilidad al platino en el primero de los tratamientos y respuesta al segundo esquema terapéutico. Las pacientes fueron aleatorizadas en dos subgrupos: el primero recibió 400 mg/día de olaparib durante 8 semanas y, el segundo, placebo durante el mismo período.

Las mutaciones en el gen BRCA se establecieron de manera retrospectiva en 254 de las 265 participantes (96%). Los análisis de eficacia se realizaron sobre la base de las mutaciones en el gen BRCA. Las pacientes con deleciones, o sospecha de estas, en el gen BRCA fueron incluidas en un subgrupo (n = 136). Las participantes sin información sobre las mutaciones en este gen y aquellas con variaciones en éste, de significado incierto, fueron incluidas en el subgrupo del gen BRCA normal o natural (n = 118).

El criterio principal de valoración del ensayo fue la supervivencia sin progresión (SSP) de la enfermedad. La administración de olaparib demostró un incremento significativo en comparación con el placebo. La diferencia fue de 6.9 meses en el subgrupo de mutaciones en el gen BRCA, de 1.9 mes en el subgrupo con gen BRCA normal y de 3.6 meses en la población general del estudio.

En forma retrospectiva se determinó el tiempo hasta la próxima terapia o la muerte (THPT) y el tiempo hasta la segunda terapia o la muerte (THST). Los objetivos fueron evaluar la SSP con mayor precisión y obtener información sobre los beneficios del tratamiento después de la progresión, respectivamente. El olaparib prolongó de manera significativa tanto el THPT como el THST en ambos subgrupos de BRCA.

La supervivencia total no se modificó significativamente en la población general del estudio ni en los subgrupos con mutaciones en el BRCA o con el gen normal.

Tampoco se hallaron diferencias significativas en los síntomas o en la calidad de vida de las pacientes tratadas con olaparib frente a aquellas que recibieron placebo.

Entre las pacientes con mutaciones somáticas en el gen BRCA, 8 en el subgrupo de olaparib y 10 en el subgrupo placebo, 3 y 6 experimentaron progresión y 4 y 6 murieron, respectivamente.

Tolerabilidad

En general, el olaparib, utilizado en monoterapia, fue bien tolerado como mantenimiento en mujeres con CSOAG sensible al platino, en recaída, inclusive en aquellas con mutaciones en el gen BRCA. Los efectos adversos fueron leves a moderados y, en orden de frecuencia, incluyeron náuseas, fatiga, vómitos, diarrea, dolor abdominal, anemia, cefalea, constipación y anorexia. Los efectos adversos graves más frecuentes fueron fatiga, anemia, neutropenia y obstrucción del intestino delgado.

La interrupción o la reducción de la dosis del tratamiento en el subgrupo de olaparib fueron 2 veces más frecuentes, en tanto que la discontinuación fue 3 veces mayor en el mismo subgrupo.

Los efectos adversos en los distintos subgrupos de mutaciones en el gen BRCA fueron congruentes con lo sucedido en la población general del estudio.

Dosis y administración

En los EE.UU., la dosis recomendada de olaparib es de 400 mg dos veces al día, utilizado solo, como terapia de mantenimiento. El tratamiento debe iniciarse no más de 8 semanas después de finalizada la última sesión de quimioterapia basada en platino. Es posible interrumpir el tratamiento o reducir la dosis con el objetivo de disminuir los efectos adversos.

Las contraindicaciones, los riesgos, las precauciones y las interacciones del olaparib deben ser consultarse en la prescripción con el fin de obtener información detallada.

Situación actual del olaparib en el tratamiento del cáncer de ovario

En la Unión Europea, el olaparib en cápsulas para administración oral se indica solo, como terapia de mantenimiento, en pacientes adultas con tumores serosos recurrentes, de ovario o de trompas de Falopio, o en tumores primarios de peritoneo sensibles al platino, asociados con mutaciones en el gen BRCA, que han respondido en forma completa o parcial a la quimioterapia basada en platino.

En los EE.UU., la situación es diferente: el olaparib se administra como monoterapia en CEO con deleciones o presunción de deleciones en la línea germinal del gen BRCA en pacientes que hayan completado como mínimo tres esquemas de quimioterapia, pero no se indica como terapia de mantenimiento.

Se han elaborado formulaciones en comprimidos, que requieren menos tomas diarias que las cápsulas, para incrementar la adhesión y conveniencia del paciente. Tanto la biodisponibilidad como la eficacia y la tolerabilidad resultaron similares en ambas formulaciones.

Actualmente, están en ejecución los estudios SOLO 1 y 2, en fase III, aleatorizados, multicéntricos, a doble ciego y controlados con placebo, que evalúan la eficacia y la tolerabilidad de la formulación del olaparib en comprimidos en dosis de 300 mg 2 veces por día.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología