Tratamiento Combinado de la Hipertensión Arterial

• TITULO : Tratamiento Combinado de la Hipertensión Arterial
• AUTOR : Taddei S
• TITULO ORIGINAL : Combination Therapy in Hypertension: What are the Best Options According to Clinical Pharmacology Principles and Controlled Clinical Trial Evidence?
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 15(3): 185-194, Jun 2015
• MICRO : La monofarmacoterapia es el tratamiento efectivo para los pacientes con hipertensión arterial de leve a moderada. El tratamiento combinado está indicado cuando la monofarmacoterapia fracasa o cuando el paciente presenta factores de alto riesgo al inicio del tratamiento antihipertensivo.

Introducción y objetivos

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de morbimortalidad en el mundo, debido a la alta prevalencia de factores de riesgo cardiovasculares y al fracaso para controlar eficientemente estos factores. Se considera que la hipertensión arterial es el factor de riesgo cardiovascular más importante, en razón de su alta prevalencia (> 50% de la población adulta). Existe una relación lineal y directa entre la presión arterial (PA) y los eventos cardiovasculares.

Las recomendaciones para el tratamiento de la hipertensión, provenientes de las sociedades europeas de expertos, sugieren un esquema inicial con un solo fármaco o con más de un fármaco, según los valores de PA y según el riesgo cardiovascular del paciente. La monofarmacoterapia normaliza los valores de PA sólo en el 30% al 40% de los pacientes, aun en aquellos con hipertensión leve (grado 1) o con hipertensión moderada (grado 2), y no es efectiva en la hipertensión de grado 3. Por otro lado, en los pacientes de alto riesgo o de muy alto riesgo, un objetivo importante del tratamiento antihipertensivo es la normalización rápida de la PA.

Los datos de varias investigaciones retrospectivas recientes indican que el tratamiento antihipertensivo inicial combinado produce una reducción más rápida de la PA que la monofarmacoterapia. Adicionalmente, hay indicios de que el tratamiento combinado produce una mayor reducción de los eventos cardiovasculares y de los accidentes cerebrovasculares (ACV), en forma independiente del control de la PA. Sin embargo, las diferentes combinaciones de antihipertensivos tienen distintos niveles de efectividad clínica. El objetivo de esta revisión es repasar las bases conceptuales del tratamiento combinado de la hipertensión, para establecer los fundamentos para la elección de una alternativa terapéutica.

Principios farmacológicos clínicos

Un tratamiento combinado efectivo requiere la utilización de fármacos individuales que tengan mecanismos de acción complementarios y que produzcan una reducción suficiente de la PA, sin aumentar la incidencia de efectos adversos. Un aspecto importante de la monofarmacoterapia es la activación por el fármaco de mecanismos reflejos (como la activación del sistema simpático) que limitan el grado de reducción de la PA. Los diuréticos y los antagonistas del calcio causan activación refleja del sistema de renina-angiotensina (SRA); los bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA) aumentan las concentraciones plasmáticas de angiotensina II; los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) reducen solo transitoriamente los niveles de angiotensina II y de aldosterona. Para evitar este problema, el tratamiento combinado busca asociar fármacos con acciones complementarias, como por ejemplo, un fármaco bloqueante del SRA (inhibidores de la ECA, BRA, bloqueantes beta) asociado con un fármaco que estimule el SRA (antagonistas del calcio, diuréticos, vasodilatadores), o un fármaco que active el sistema simpático con un bloqueante simpático.

Las pautas europeas recomiendan el uso de combinaciones de fármacos probadas en estudios clínicos, pero que no siempre respetan los principios farmacológicos mencionados. El autor de esta revisión opina que la mayoría de los estudios clínicos recientes no enfocan correctamente el problema de los fundamentos farmacológicos que deben dirigir las combinaciones de fármacos, y establece algunos principios básicos. En primer lugar, los fármacos que no tengan efectos antihipertensivos aditivos no deberían ser combinados; los antagonistas del calcio no deben combinarse con diuréticos, porque ambos tipos de agentes son natriuréticos y causan activación refleja del SRA; un inhibidor de la ECA o un BRA no debe combinarse con un betabloqueante (excepto en pacientes con insuficiencia cardíaca o con infarto de miocardio); finalmente, no deben combinarse fármacos que actúen directamente sobre el SRA, como los inhibidores de la ECA, los BRA o los inhibidores de la renina, ya que el doble bloqueo incrementa el riesgo de efectos colaterales importantes, como la hiperpotasemia, la hipotensión y el aumento de la creatinina.

Algunas combinaciones de fármacos antihipertensivos han mostrado tener efectos negativos, como la asociación de clonidina (agonista alfa) con doxazosina (antagonista alfa), la combinación de clonidina con un bloqueante beta o la combinación de un bloqueante beta con verapamilo o con diltiazem.

Combinaciones de fármacos antihipertensivos

Los datos disponibles de los estudios de investigación indican que algunos fármacos poseen efectos beneficiosos en el tratamiento de la hipertensión, más allá de su efecto específico sobre la reducción de la PA. Este concepto está detrás de los tratamientos combinados recomendados por los expertos. La combinación más frecuentemente recomendada es la de un bloqueante del SRA con un diurético, habitualmente hidroclorotiazida. Los resultados de varios estudios recientes (ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, entre otros) indican que la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del calcio, del tipo de la dihidropiridina, puede ofrecer mayores efectos beneficiosos, en términos de morbimortalidad cardiovascular. El estudio ASCOT-BPLA evaluó la combinación amlodipina/perindopril y el estudio ACCOMPLISH evaluó la combinación amlodipina/benazepril. Los pacientes tratados con una combinación de un inhibidor de la ECA y un antagonista del calcio mostraron una reducción del 46% en la mortalidad total y un 35% de reducción del criterio combinado de valoración (mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y paro cardiorrespiratorio reanimado), en comparación con los pacientes que recibieron otras combinaciones.

Se asume frecuentemente que los inhibidores de la ECA y los BRA son fármacos equivalentes. Sin embargo, un metanálisis reciente (Van Lark y col.) mostró que la reducción de la mortalidad total era mayor en los pacientes con inhibidores de la ECA, frente a los pacientes con BRA. Los datos sugieren que los inhibidores de la ECA son los fármacos de elección, y que los BRA deben reservarse para los pacientes en quienes no pueden utilizarse los inhibidores de la ECA. No existen estudios que comparen la asociación entre un inhibidor de la ECA y un antagonista del calcio frente a la combinación BRA/antagonista del calcio, pero los expertos opinan que esta última combinación debería reservarse para los pacientes en quienes no pueda utilizarse la combinación inhibidor de la ECA/antagonista del calcio.

Las características farmacológicas de distintos fármacos del mismo tipo pueden hacer que, si bien la eficacia antihipertensiva sea comparable, otros efectos sobre la morbimortalidad global sean diferentes. Para el caso de los antagonistas del calcio, la mayor cantidad de datos provienen de estudios clínicos sobre amlodipina. Además de su efecto antihipertensivo (por relajación del músculo liso vascular), la amlodipina tiene una potente actividad antioxidante, capacidad de revertir la hipertrofia ventricular izquierda y efecto preventivo sobre la ateroesclerosis coronaria y carotídea. La eficacia de la amlodipina fue demostrada en el estudio Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrence of Thrombosis (CAMELOT), una investigación prospectiva sobre 1991 pacientes con enfermedad coronaria, que mostró que la amlodipina era significativamente superior al placebo y superior al enalapril (en este último caso no se alcanzó la significación estadística).

Los inhibidores de la ECA son un grupo heterogéneo de fármacos, con diferentes propiedades farmacológicas y con diferentes impactos terapéuticos. Una característica farmacológica importante de este grupo de fármacos es el grado de penetración tisular, que determina la potencia de acción del inhibidor de la ECA, y que es diferente para cada agente específico. La potencia de acción de estos fármacos está relacionada con la actividad de la bradicinina, un importante autacoide, con efectos significativos sobre la estructura vascular y sobre la función vascular. La bradicinina aumenta la actividad del óxido nítrico endotelial, previene la apoptosis de las células endoteliales e inhibe la agregación plaquetaria. En general, debe usarse una dosis alta del inhibidor de la ECA en el tratamiento de la hipertensión. Estos fármacos tienen una curva de dosis y respuesta de tipo plano, y el aumento de la dosis prolonga la duración de la acción sin aumentar la potencia del efecto antihipertensivo.

El ramipril es el inhibidor de la ECA más ampliamente utilizado. Mejora la vasodilatación dependiente del endotelio, aumenta la disponibilidad del óxido nítrico y previene la ateroesclerosis. Estos efectos pleiotrópicos se obtienen con altas concentraciones de ramipril, por lo que la dosis diaria debe ajustarse para obtener el máximo efecto (habitualmente, 10 mg/día). Los resultados del estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) indicaron que el ramipril disminuía la morbimortalidad en pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares, y que este efecto iba más allá de la reducción de los niveles de la PA.

Conclusiones

Una estrategia terapéutica apropiada es crucial para el tratamiento efectivo de los pacientes con hipertensión esencial. Es correcto iniciar el tratamiento con monofarmacoterapia en los pacientes con hipertensión leve a moderada. El tratamiento combinado está indicado cuando la monofarmacoterapia fracasa en alcanzar la meta de PA buscada, o cuando el paciente presenta factores de alto riesgo al inicio del tratamiento antihipertensivo. Los datos actualmente disponibles indican que la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista del calcio brinda protección efectiva para evitar eventos cardiovasculares.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología