El Tratamiento con Células Madre Tendría Impacto Positivo en el Accidente Cerebrovascular

• TITULO : El Tratamiento con Células Madre Tendría Impacto Positivo en el Accidente Cerebrovascular
• AUTOR : Tang Y, Ma Y, Yang G
• TITULO ORIGINAL : Opportunities and Challenges: Stem Cell-Based Therapy for the Treatment of Ischemic Stroke
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 21(4): 337-347, Abr 2015
• MICRO : Las terapias con células madre aplicadas en pacientes que han tenido un accidente cerebrovascular parecen disminuir el daño tisular y mejorar la recuperación.

Introducción

El accidente cerebrovascular (ACV) es causa importante de mortalidad y discapacidad en todo el mundo. Actualmente el único tratamiento es la terapia trombolítica, limitada por su estrecha ventana terapéutica y el alto riesgo de hemorragia. La terapia con células madre (CM) abre una línea promisoria de investigación en el tratamiento para estos pacientes.

Actualmente existen diferentes tipos de CM utilizadas en investigación básica y clínica en ACV; las más empleadas son la CM mesenquimales, las CM neurales, las células progenitoras vasculares, la células progenitoras endoteliales, las CM embrionarias y las CM pluripotenciales inducidas; estas se han utilizado en investigación solas o en combinación. En esta reseña se analizaron los diferentes tipos de CM y su potencial para desarrollar un tratamiento a futuro a partir de éstas para el ACV isquémico.

Diferentes tipos de células madre

Las CM mesenquimales tienen limitada capacidad de diferenciación en neuronas pero actuarían de manera paracrina como inmunomoduladoras del medio. También demostraron disminuir el daño neuronal excitotóxico in vitro y aumentar el rebrote de neuritas de neuronas del ganglio anexo a la raíz dorsal lesionado. In vivo, mostraron disminuir la destrucción de la barrera hematoencefálica y mejorar la recuperación neuroconductual posterior al ACV isquémico en ratas. Presentando menor inflamación y mejor angiogénesis.

Las CM neurales se encuentran en las zonas subventricular y subgranular del cerebro adulto. Durante un ACV, éstas migrarían hacía la región lesionada y mejorarían la reparación tisular. Los experimentos realizados en ratas a las que se les trasplantaron CM neurales durante un evento neurovascular demostraron viabilidad de aquellas células y la posterior diferenciación a neuronas, con mejoría de las funciones neuroconductuales. Los resultados de estudios de administración de CM neurales por vía endovenosa, 3 días luego de un ACV, sugieren neuroprotección retardada, que disminuye la inflamación local y la formación de cicatrices glióticas, extendiendo la ventana terapéutica para el ACV. Estos experimentos identificaron a las CM neurales como candidatas eficaces para el tratamiento del ACV.

Las células progenitoras vasculares han demostrado capacidad para generar reparación vascular durante la isquemia, disminuyendo su impacto. Esta capacidad es mayor en infartos de miocardio que cerebrales. A su vez, el implante de CM neurales junto a células progenitoras vasculares favorece la recuperación neurovascular, por lo cual las células progenitoras vasculares serían útiles como parte de las terapias combinadas.

Las células progenitoras endoteliales mostraron disminuir el impacto del ACV isquémico por aumento del flujo sanguíneo local, mejoría de la angiogénesis y la neurogénesis, disminución del tamaño del área infartada y facilitación de la recuperación neuroconductual posterior al evento. Esto sería posible por la integración con los vasos en remodelación y la secreción de factores tróficos en forma paracrina.

Las CM embrionarias son células pluripotenciales con capacidad ilimitada de autorreproducción. La formación de teratomas en animales de experimentación es una de sus complicaciones. Por otra parte, el implante de células madre específicas de tejidos diferenciadas a partir de las células madre embrionarias produjo menor tasa de formación de tumores. Estas células presentan un gran potencial para el tratamiento de diversas enfermedades. Sin embargo, el debate ético en torno de la obtención de las CM embrionarias limita en gran medida la aplicación de ellas.

Las CM pluripotenciales inducidas son obtenidas de fibroblastos del paciente, lo cual evita cuestionamientos éticos sobre su extracción a diferencia de las CM neurales y las CM embrionarias; posteriormente, se induce la capacidad de diferenciarse en diferentes estirpes celulares. La diferenciación en neuronas y células endoteliales disminuye el tamaño del infarto cerebral, generando mayor recuperación neuroconductual. Estas células también tienen riesgo de formación de teratomas.

Desafíos del tratamiento con CM

En la actualidad, tratamiento con CM presenta tres desafíos: promover la supervivencia de las células implantadas, lograr la llegada e integración de las CM a los sistemas del hospedero y la falta de información sobre su evolución a largo plazo.

Para promover la supervivencia de las CM se han utilizado diversas estrategias. Entre ellas, el condicionamiento de las células por estrés oxidativo o shock térmico subletal, la infusión local de factores de crecimiento y la modificación genética de proteinquinasas específicas que aumentarían la vida celular. La línea de investigación más promisoria hoy en día es la creación de andamiajes a base de carbohidratos y fibrina que simulan el medio ambiente celular, para proteger a la célula del daño mecánico durante la infusión y promover su viabilidad.

La migración y la inclusión a sistemas del hospedero han sido las mayores dificultades en el tratamiento con CM; tan sólo el 1% de las CM mesenquimales aplicadas mediante inyección llegan al sitio lesionado y logran establecerse y proliferar. La utilización de diversas drogas, citoquinas y quimioquinas ha dado resultados escasos. Las transfección viral en las CM con vectores que incrementan la expresión de CXCR4 podría aumentar la respuesta a citoquinas y factores de crecimiento liberados en lesiones cerebrales isquémicas, mejorando la migración celular y la recuperación funcional. En el caso de las CM neurales, el aumento de la expresión de SDF-1a en el sitio de lesión es esencial para la migración y proliferación celular. Las células neurales de ratones con deficiencia de CXCR4 no pueden migrar en respuesta a SDF-1a en tanto que los que carecen de CXCR7 pueden hacerlo hacia la lesión, pero no proliferan y se induce su apoptosis. Otros factores necesarios para que se produzca la proliferación son el óxido nítrico, la eritropoyetina, el factor de crecimiento vascular y diversas citoquinas, entre otros. A pesar del conocimiento molecular de los patrones de migración, es dificultosa su aplicación eficaz, probablemente debido al ambiente hostil de la hipoxia tisular generada por la isquemia. Los estudios futuros deberán orientarse a investigar y mejorar el microambiente celular para de incrementar la respuesta clínica de las terapias utilizadas en la actualidad.

Una dificultad importante en la utilización de la terapia con CM reside en establecer el adecuado método de infusión. Las aplicaciones locales sobre el tejido cerebral isquémico (inyecciones intracerebrales) demostraron mayor persistencia de las células en la lesión; sin embargo, se verificó mayor tasa de complicaciones por las técnicas invasivas de abordaje, convulsiones y aparición de tumores. Las aplicaciones intraventriculares mostraron menor tasa de complicaciones, pero también menor eficacia clínica. La infusión por vía endovenosa genera menores efectos adversos; no obstante la distribución de las CM resulta errática. La infusión intraarterial demostró mayor persistencia de células en la lesión que la vía endovenosa y gran cantidad de complicaciones por microémbolos celulares, microinfartos, hemorragias e, incluso, la muerte. Una técnica novedosa que actualmente está en elaboración es la utilización intranasal, la cual ha demostrado no ejercer efectos adversos de gravedad. Se requiere mayor investigación para establecer esta técnica como una alternativa viable.

En la aplicación local hasta un tercio de las células persiste en la lesión isquémica, mientras que muy pocas llegan mediante la infusión por vía endovenosa. De las células que arriban, aproximadamente 80% muere en los 3 días siguientes. De las células supervivientes, sólo un 20% de las provenientes de las CM neurales tendrá marcadores neuronales, en tanto que el resto presentará marcadores de células gliales. En menos del 2% de las CM mesenquimales se observarán marcadores neuronales. Las CM neuroepiteliales derivadas de CM pluripotenciales inducidas han demostrado funciones bioeléctricas similares a las neuronas adultas y conexión con los circuitos intracerebrales del hospedero. A pesar del potencial de las CM para reemplazar a las neuronas muertas, el bajo porcentaje de células reemplazadas no logra explicar la mejoría clínica y neuroconductual lograda por esta terapia. Esto parece ser no solamente por el reemplazo neuronal, sino también por un efecto de espectador, generando inmunomodulación, factores tróficos y quimioquinas que ayudarían a la reparación tisular.

Para lograr un seguimiento adecuado de la terapia con CM se requieren estudios de imágenes que puedan probar la correcta migración de las células. Una de las técnicas por imágenes más promisorias es la resonancia magnética nuclear (RMN), que ha demostrado buen seguimiento de las CM marcadas con contrastes paramagnéticos, sobre todo con óxido de hierro superparamagnético. Este contraste es altamente específico, aunque poco sensible a bajas concentraciones. Otro defecto es su persistencia en macrófagos celulares a pesar de haber muerto la CM que llevaba el marcador, restándole especificidad. El seguimiento óptico de las CM mediante tinción con técnicas de bioluminiscencia o proteínas fluorescentes es otro tipo de estudio por imágenes utilizado. Por su baja penetración en tejidos y su inadecuada resolución espacial, estas técnicas son inviables en la actualidad para el seguimiento clínico de las CM. Otras técnicas utilizadas son la tomografía computada por emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET), las cuales también presentan dificultades hoy en día para el seguimiento de CM, ya que en pruebas realizadas con células marcadas con 18-fluorodesoxiglucosa demostraron la acumulación del trazador a nivel del hígado y el bazo en lugar del sitio de lesión esperado. Además, por ser técnicas que requieren radiación tienen limitaciones para el uso repetido por las consecuencias que puede presentar el paciente.

Conclusión

Las terapias basadas en CM se encuentran en investigación en modelos de ACV en animales, con grandes expectativas por los beneficios que éstas han demostrado. Sin embargo, este tratamiento aún está lejos de poder ser utilizado en seres humanos; muchas incógnitas deben superarse antes de poder aplicar estas técnicas en la práctica clínica. Aún no se sabe qué tipo de célula es más eficaz, cuántas células implantar, qué vía de aplicación debe elegirse y qué tipo de tejido formarán las células que sobrevivan. Tampoco se sabe qué estudio por imágenes es mejor para el seguimiento de estas células. Los hallazgos venideros de la próxima década brindarán las pruebas necesarias para explorar en mayor medida el potencial de esta técnica.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica