Eficacia y Seguridad de la Lorcaserina en los Enfermos con Diabetes Tipo 2

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Lorcaserina en los Enfermos con Diabetes Tipo 2
• AUTOR : O’Neil P, Smith S, Shanahan W
• TITULO ORIGINAL : Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial of Lorcaserin for Weight Loss in Type 2 Diabetes Mellitus: The BLOOM-DM Study
• CITA : Obesity 20(7): 1426-1436, Jul 2012
• MICRO : En los pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad, el tratamiento con lorcaserina se asocia con reducciones importantes del peso corporal y con mejoras del control de la glucemia. La terapia se tolera bien.

Introducción

La ingesta de alimentos está regulada por los receptores de serotonina 5-HT 2C, los cuales inducen sensación de saciedad y disminuyen el apetito. Además de regular la ingesta mediante el sistema hipotalámico de la melanocortina, los estudios experimentales de diabetes y obesidad sugirieron que estos receptores también participan en la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad hepática a la insulina. La lorcaserina es un agonista de los receptores 5-HT2C con propiedades anorexígenas, recientemente introducido para el tratamiento de la obesidad. Dos estudios de fase II y dos amplias investigaciones de fase III mostraron que la lorcaserina induce disminuciones significativas del peso corporal en los pacientes con sobrepeso y obesidad, no diabéticos. El descenso del peso se acompañó de cambios favorables en el perfil de lípidos, la presión arterial, los parámetros antropométricos y la sensibilidad a la insulina. Hasta ahora, sin embargo, la eficacia y seguridad de la lorcaserina en los pacientes con diabetes no se establecieron.

Se sabe que el aumento del peso es uno de los factores que contribuye a la aparición de la diabetes tipo 2; alrededor del 85% de los enfermos con diabetes tienen sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] igual o superior a 25 kg/m2) u obesidad (IMC 30 kg/m2 o más). Se ha visto que la reducción del peso, incluso en un 5%, se asocia con mejoras sustanciales en el control de la glucemia y en los trastornos metabólicos asociados con el peso excesivo. Sin embargo, la reducción del peso suele ser particularmente difícil en los pacientes diabéticos. ElBehavioral Modification and Lorcaserin for Obesity and Overweight Management in Diabetes Mellitus (BLOOM-DM) tuvo por principal objetivo determinar la eficacia y la seguridad de la lorcaserina en pacientes diabéticos tratados con metformina o sulfonilureas. Los efectos del tratamiento sobre el control de la glucemia fueron un criterio secundario de valoración.

Pacientes y métodos

La investigación se llevó a cabo en 58 centros privados y académicos de los Estados Unidos, entre 2007 y 2010; tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, de un año de duración. Se determinaron el porcentaje de enfermos que lograron una reducción del peso corporal del 5% o más al final del año, los cambios en el peso corporal y el porcentaje de pacientes que alcanzaron una disminución del peso del 10% o mayor. Los cambios en los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), la glucemia en ayunas, la insulinemia en ayunas, la resistencia a la insulina, valorada con el modelo de la homeostasis (HOMA-RI), los lípidos, la presión arterial y la calidad de vida, determinada con el Impact of Weight on Quality of Life-LITE Questionnaire fueron criterios secundarios de valoración.

Los participantes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con 10 mg de lorcaserina dos veces por día (L20), lorcaserina 10 mg por día (L10) o placebo. En la asignación al tratamiento se tuvo en cuenta la terapia antidiabética (metformina, sulfonilurea o ambos).

Se incluyeron pacientes de 18 a 65 años con diabetes tipo 2, niveles séricos de HbA1c de 7% a 10% e IMC de 27 a 45 kg/m2. Los enfermos debían poder realizar actividad física de intensidad moderada. Se excluyeron los sujetos que utilizaban cualquier forma de insulina y los enfermos tratados con exenatida o pramlintida, ya que estos fármacos pueden afectar el peso corporal, entre otros criterios de exclusión.

Los controles se efectuaron a las 2 y 4 semanas luego de la aleatorización y, luego, en forma mensual. Los enfermos fueron asesorados acerca de las medidas generales de estilo de vida (dieta [reducción de la ingesta calórica en 600 kcal por debajo de las estimaciones energéticas, calculadas según las ecuaciones de la Organización Mundial de la Salud] y actividad física moderada 30 minutos por día). Los pacientes debían efectuar controles domiciliarios de la glucemia dos veces por día, antes del desayuno y antes de la cena. Se tuvieron en cuenta los fármacos utilizados en forma concomitante, los efectos adversos y la adhesión a la terapia. Los parámetros bioquímicos se controlaron en forma periódica.

Todos los enfermos fueron sometidos a ecocardiografía para conocer la presencia de insuficiencia aórtica o mitral, valorada en escalas de cinco puntos, según los criterios de la American Society of Echocardiography; la regurgitación valvular también se valoró con las pautas de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos (regurgitación aórtica leve o de mayor gravedad y regurgitación mitral moderada o más grave). La presión sistólica en la arteria pulmonar se calculó a partir de la velocidad de flujo de regurgitación en la válvula tricuspídea.

El análisis primario de eficacia se determinó en la población con intención de tratamiento (PIT) modificada (PITm); los datos faltantes se estimaron con el método de arrastre según la última observación (last observation carried forward [LOCF]). Los análisis se repitieron en los sujetos que completaron el protocolo y en todos los pacientes para quienes se dispuso de control del peso en la semana 52, incluso aquellos que interrumpieron el estudio de manera prematura. Las comparaciones estadísticas se realizaron con modelos de regresión logística y pruebas de chi al cuadrado según el caso.

Resultados

El 54% de la cohorte fue de sexo femenino; los enfermos tenían 53 años en promedio. Las características demográficas fueron similares en los participantes de los tres grupos. El 81.9% de los enfermos tenía niveles de HbA1c de 7% a 9%, en tanto que en el 18.1%, la concentración promedio fue de 9% a 10%. El 91.5% de los enfermos estaban tratados con metformina, el 50.4% utilizaba sulfonilurea y el 41.9% recibía ambos tipos de fármacos. Sólo el 8.5% de los pacientes recibían monoterapia con sulfonilurea.

El 66% y 78.9% de los pacientes asignados a L20 y L10, respectivamente, terminaron el estudio, en comparación con el 62.1% de los sujetos asignados a placebo. El 8.6%, 6.3% y 4.3% de los abandonos prematuros en cada grupo, en el mismo orden, obedecieron a efectos adversos.

El tratamiento con lorcaserina se asoció con aumentos significativos del porcentaje de enfermos con reducciones del peso corporal del 5% o más, desde el inicio hasta la semana 52, en comparación con el placebo. El 37.5% de los enfermos del grupo L20, el 44.7% de los pacientes del grupo L10 y el 16.1% de los sujetos asignados a placebo tuvieron disminuciones del peso del 5% o más (p < 0.001); en el mismo orden, el 16.3%, 18.1% y 4.4% perdieron 10% o más del peso corporal (p < 0.001). La reducción del peso se comprobó a partir de la segunda semana; las diferencias significativas respecto del grupo placebo persistieron durante toda la investigación.

El cambio de peso (media de los cuadrados mínimos) fue de -4.5% en el grupo L20, -5% en el grupo L10 y -1.5% en el grupo placebo (p < 0.001 en los dos casos). La circunferencia de la cintura y de la cadera disminuyó más en los pacientes asignados a los grupos activos, respecto de los sujetos del grupo control.

Los niveles promedio de la HbA1c disminuyeron considerablemente más en los pacientes asignados al tratamiento con lorcaserina, respecto del placebo, en todos los momentos de valoración La HbA1c se redujo en 0.9%, 1% y 0.4% en los enfermos asignados a L20, L10 y placebo, respectivamente (p < 0.001 en ambas comparaciones); el mismo patrón se comprobó para la glucemia en ayunas. En la semana 52, el 50.4% de los pacientes del grupo L20, el 52.2% de los enfermos del grupo L10 y el 26.3% de los sujetos asignados a placebo alcanzaron valores de HbA1c de 7% o más bajos; el mismo patrón se registró al analizar los individuos con concentración basal de HbA1c por debajo del 9%: 54.9%, 56.4% y 28.9%, en igual orden. Los valores del HOMA-RI revelaron reducciones sustanciales de la resistencia a la insulina entre los enfermos asignados a L10 y L20. El 17.1%, 23.4% y 11.7% de los participantes de los grupos L20, L10 y placebo, respectivamente, pudieron reducir el uso de agentes hipoglucemiantes (p = 0.087); el 13.5%, 11.7% y 22.2% de los enfermos, respectivamente, tuvieron que aumentar la dosis de estos fármacos (p = 0.011).

Los episodios de hipoglucemia fueron más comunes entre los enfermos asignados al tratamiento con lorcaserina, respecto de los sujetos del grupo control: 7.4% de los enfermos del grupo L20, 10.5% de los pacientes del grupo L10 y 6.3% de los individuos del grupo placebo presentaron, al menos, un episodio de hipoglucemia sintomática. Ningún participante presentó hipoglucemia grave, definida en presencia de confusión o pérdida de la conciencia, con necesidad de tratamiento farmacológico por vía parenteral. Ningún paciente interrumpió el protocolo por hipoglucemia. La incidencia de eventos de hipoglucemia, referidos por los pacientes (independientemente de los síntomas y de los valores de la glucemia) fue más alta entre los enfermos que recibían sulfonilureas, en comparación con los sujetos no tratados con sulfonilureas, en el grupo placebo (21.6% y 4.1%, respectivamente), en el grupo L10 (41.3% y 16.7% en el mismo orden) y en el grupo L20 (31.7% y 11.2% en igual orden).

Las modificaciones en los niveles séricos de colesterol total y triglicéridos fueron mínimas en todos los grupos de tratamiento; las diferencias entre los grupos no fueron significativas. La concentración de la proteína C-reactiva ultrasensible se redujo en todos los grupos de terapia, en tanto que la calidad de vida mejoró en todos los participantes. La presión arterial sistólica y diastólica se redujo en los grupos L20 y placebo, sin diferencias significativas entre ellos. La frecuencia cardíaca se redujo considerablemente más en los grupos L20 y L10, en comparación con el grupo placebo (p = 0.03 y p = 0.01, respectivamente). Al inicio, los puntajes del Beck Depression Inventory (BDI) II fueron bajos; se registraron descensos similares en los tres grupos, en la semana 52.

Se realizaron ecocardiogramas al inicio y a los 6 y 12 meses. En condiciones basales, el 95.7% de los participantes presentaron algún grado de insuficiencia valvular; el 3.5%, 9.5% y 3.6% de los enfermos asignados a L20, L10 y placebo, respectivamente, reunieron criterios de valvulopatía según la FDA; el 13% de los enfermos presentaron al inicio regurgitación mitral leve o más grave, en tanto que el 27.7% tuvo regurgitación aórtica leve o más grave. Los puntajes de regurgitación mitral y aórtica se modificaron en las dos direcciones (aumentos y disminuciones) hacia la semana 52 en todos los grupos de tratamiento.

En la semana 24, el 1.9%, el 3.9% (p = 0.395) y el 2.5% (p = 0.750) de los enfermos de los grupos placebo, L10 y L20, respectivamente, presentaron nuevas valvulopatías en el ecocardiograma. En la semana 52, el 0.5%, el 2.5% (p = 0.187) y el 2.9% (p = 0.122) de los pacientes, en el mismo orden, tuvieron valvulopatía (ausente al inicio) según los criterios de la FDA. Entre los enfermos con valvulopatía preexistente, el 12.5%, 0% y un 11.1% de los pacientes, en igual orden, presentaron incrementos en los puntajes de la regurgitación aórtica o mitral en la semana 52 (p = 0.333 y p = 0.929, respecto del grupo placebo).

Los efectos adversos que aparecieron con mayor frecuencia entre los sujetos asignados a L10 y L20, respecto del grupo placebo, fueron las cefaleas, el dolor lumbar, la rinofaringitis y las náuseas. Se registraron efectos adversos graves en el 6.3%, el 8.4% y el 6.7% de los pacientes asignados a L20, L10 y placebo, respectivamente.

Discusión

La reducción del peso, en los enfermos con diabetes y sobrepeso u obesidad es fundamental para mejorar el control de la glucemia, asociado a su vez con una disminución del riesgo de complicaciones microvasculares. En diversos estudios clínicos, el tratamiento con lorcaserina, un agonista selectivo de los receptores 5-HT2C, redujo el peso corporal en los sujetos sin diabetes. Los resultados del presente trabajo indican que la terapia es igualmente eficaz en los pacientes diabéticos. Este hallazgo es sumamente alentador, ya que la disminución del peso suele ser un objetivo particularmente problemático en los individuos con diabetes. Incluso así, las guías de la American Diabetes Association recomiendan para los pacientes diabéticos una reducción moderada del peso corporal (entre 5% y 7% del peso basal) con el propósito de mejorar el control metabólico y reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. En este estudio, el tratamiento con lorcaserina durante un año se acompañó de disminuciones promedio del peso del 5.5%, más de tres veces por encima del descenso observado en los individuos del grupo control. La eficacia del tratamiento con lorcaserina en dosis de 10 mg por día fue comparable o superior a la observada en los pacientes tratados con lorcaserina, en dosis de 10 mg dos veces por día.

En estudios previos, la disminución del peso en 5% o más se asoció con mejoras en el control de la glucemia, la presión arterial, el perfil de lípidos y la calidad de vida. En el presente estudio se comprobaron mejoras clínicas y estadísticamente significativas en los niveles de la HbA1c y de la glucemia; además, un mayor número de pacientes asignados a lorcaserina pudo reducir la utilización de agentes antidiabéticos. Aproximadamente la mitad de los pacientes asignados a la terapia con lorcaserina lograron las cifras recomendadas de HbA1c, inferiores a 7%, un índice de casi el doble en comparación con la cantidad de enfermos que logró este objetivo en el grupo placebo. Por el momento se desconoce si los beneficios sobre el control de la glucemia son atribuibles a la reducción del peso o al tratamiento en sí mismo. De hecho, los estudios previos con roedores transgénicos sugirieron que los agonistas de los receptores 5-HT2C modularían la glucemia, de manera independiente de los cambios en el peso corporal.

La ausencia de efectos significativos de la lorcaserina sobre el perfil de lípidos y la presión arterial obedecería a cuestiones metodológicas o al hecho de que la mayoría de los enfermos recibía tratamiento hipolipemiante y antihipertensivo.

Cabe destacar la falta de asociación entre los beneficios y la dosis de lorcaserina, tal como se sugirió en el estudio BLOSSOM en pacientes sin diabetes. Las diferencias, en este sentido, entre ambos estudios obedecerían a las características basales de las cohortes evaluadas en cada caso (sujetos de casi 10 años más y un mayor porcentaje de hombres en la presente ocasión). En otros trabajos en pacientes no diabéticos, la edad por encima de la mediana y el sexo masculino fueron factores asociados con descensos más importantes del peso corporal, en comparación con los registrados en sujetos más jóvenes y en mujeres.

El perfil de seguridad y tolerabilidad de la lorcaserina fue comparable al referido en pacientes sin diabetes. En este contexto, es importante poner de manifiesto la ausencia de depresión e ideación suicida en los enfermos de los grupos activos. El control ecocardiográfico confirmó la seguridad de la lorcaserina, en términos del riesgo de valvulopatías; sin embargo, los autores destacan que el estudio pudo no ser estrictamente adecuado para establecer conclusiones firmes en este sentido. La prevalencia basal de valvulopatía, definida según los criterios de la FDA, fue similar a la referida en un trabajo previo realizado en 4 008 adultos sin diabetes y en el Framingham Offspring Study.

Debido a que los enfermos evaluados en la presente ocasión recibían fármacos hipoglucemiantes, los resultados podrían no ser aplicables a la totalidad de los pacientes con diabetes. El elevado índice de interrupción prematura del estudio (entre el 22.1% en el grupo L10 y el 37.9% en el grupo placebo) fue otra limitación importante del presente trabajo.

En conclusión, los resultados de esta investigación indican que el tratamiento de los enfermos diabéticos con lorcaserina durante un año se asocia con reducciones significativas del peso corporal. La terapia con lorcaserina también se asoció con cambios favorables en el control de la glucemia, de modo que este fármaco parece ser una excelente opción terapéutica para el control del peso en los sujetos con diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología