Estudio Farmacológico de Lorcaserina en Ratas con Obesidad Inducida por la Dieta

• TITULO : Estudio Farmacológico de Lorcaserina en Ratas con Obesidad Inducida por la Dieta
• AUTOR : Higgins G, Desnoyer J, Dobson H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Characterization of the 5-HT2C Receptor Agonist Lorcaserin on Efficacy and Safety Measures in a Rat Model of Diet-Induced Obesity
• CITA : Pharmacology research & perspectives 3(1), Feb 2015
• MICRO : Se evaluó la administración de lorcaserina sobre la ingesta de alimentos, la masa corporal, el perfil de lípidos plasmáticos, la masa magra y la función cardíaca en un modelo de obesidad inducida por la dieta en ratas.

Introducción

La obesidad es un factor significativo de riesgo de múltiples enfermedades clínicas graves, como la diabetes tipo 2, la dislipidemia, la aterosclerosis, la hipertensión, el accidente cerebrovascular, ciertos tipos de cáncer, la apnea del sueño y la artrosis. La (dex)fenfluramina, un liberador/inhibidor de la recaptación de serotonina, fue una droga muy utilizada para el tratamiento de esta enfermedad, pero fue retirada del mercado por sus efectos adversos cardiovasculares. En 2012, la Food and Drug Administration de los EE.UU. aprobó la lorcaserina como el primer fármaco agonista selectivo del receptor 5-HT2C para el tratamiento de la obesidad. La aprobación de esta droga se basó en los resultados positivos de 2 grandes ensayos en fase III realizados en población obesa sin comorbilidades y un tercer ensayo efectuado en una cohorte de pacientes con obesidad y diabetes tipo 2.

Según señalan los investigadores, los modelos con animales de obesidad son importantes para la identificación de nuevos tratamientos. Sin embargo, hay pocos datos preclínicos sobre los efectos de la lorcaserina en modelos experimentales de obesidad.

El objetivo de los autores fue evaluar la lorcaserina sobre la ingesta de alimentos, la masa corporal, el perfil de lípidos plasmáticos, la masa magra y la función cardíaca en un modelo de obesidad inducida por la dieta (DIO [diet-induced obesity]).

Materiales y métodos

El estudio se realizó en ratas macho Sprague-Dawley, de 7 semanas de vida, de 170 g a 200 g. Los animales fueron divididos en dos grupos: 26 ratas recibieron una dieta rica en grasas y otras 10 fueron alimentadas con una dieta normal. Los animales fueron sometidos a diversos estudios en forma periódica: extracción de sangre para la medición de glucosa, colesterol, triglicéridos y prueba por vía oral de tolerancia a la glucosa (POTG); resonancia magnética estructural y cuantitativa (QMR), y ecocardiografía.

Caracterización inicial del modelo DIO

La etapa inicial (I) consistió en el estudio de 36 ratas durante 3 meses, 26 ratas alimentadas con una dieta rica en grasas y 10 ratas que recibieron una dieta regular. Durante el estudio se evaluó la composición corporal mediante QMR, los lípidos en sangre y la glucemia (POTG).

Fases de tratamiento y de seguridad

En la etapa II se estudiaron 26 ratas alimentadas con una dieta rica en grasas, durante 3 meses. Las ratas se dividieron en tres grupos: 10 ratas formaron el grupo control, 8 ratas recibieron 1 mg/kg de lorcaserina y en 8 ratas se administraron 2 mg/kg de la misma droga 2 veces por día. El protocolo de administración consistió en inyecciones de solución salina durante 3 días, seguidas de 28 días de tratamiento con lorcaserina. Luego de 5 días de finalizado el tratamiento, se realizaron los estudios de composición corporal y las determinaciones de sangre.

En la etapa III se recolectó sangre de los animales para diversos estudios de química clínica y recuentos celulares. Luego, las ratas fueron sometidas a un estudio ecocardiográfico y fueron sacrificadas al final del período de estudio (días 21 y 22 luego del cese del tratamiento). El tejido cardíaco se preparó para observaciones histológicas (composición y engrosamiento de las válvulas cardíacas).

Estudio farmacocinético

En la etapa IV, 8 ratas previamente tratadas con lorcaserina durante 28 días continuaron con la dieta rica en lípidos por 8 semanas, a fin de eliminar totalmente la droga. Luego, las ratas fueron asignadas al azar a dos grupos: el primero, de 4 ratas, recibió 1 mg/kg de lorcaserina y el otro grupo fue tratado con la misma droga en dosis de 2 mg/kg en un esquema de dos veces al día. En los días 1 y 7 se extrajo sangre de las ratas en diversos intervalos: antes de administrar la dosis, a los 25 minutos, 0.5 hora, una hora, 4 horas, 8 horas y luego de recibir lorcaserina, con el fin de conocer la concentración de la droga durante el estudio.

Resultados

En la etapa inicial (I), al comienzo del experimento, el peso de todos los animales fue similar, de 170 g a 200 g. Sin embargo, luego de 6 y 12 semanas, el grupo de ratas asignado a la dieta rica en grasas (DRG) presentó mayor peso y grasa corporal, mayor nivel de colesterol en sangre y una respuesta más elevada a la POTG que las ratas que recibieron la dieta normal. El contenido de grasa corporal varió entre 11.6% y 24% en las ratas del grupo de DRG , y entre 8.4% y 13.5% en los animales asignados a la dieta normal. El volumen graso en las vísceras fue de 180 470 mm3 y 38 104 mm3 en las ratas del grupo de DRG y asignadas a la dieta normal, respectivamente. En el tejido subcutáneo, los valores fueron de 254 490 mm3 frente a 116 430 mm3, en igual orden. En resumen, el grupo asignado a la DRG mostró un incremento del 41.5% en la grasa corporal y la grasa hepática alcanzó un 19.7%. El grupo que recibió la dieta normal tuvo un aumento de 24.7% y 3.8%, respectivamente.

En la etapa II, tres grupos de ratas alimentadas con una DRG y similar peso corporal recibieron 1 mg/kg de lorcaserina, 2 mg/kg de la misma droga o vehículo, sin droga. Luego del período de estudio, de 28 días, los animales que recibieron la droga en estudio tuvieron una reducción significativa del peso corporal respecto del grupo control (p < 0.01; disminución de 7.6% para el grupo tratado con 1 mg/kg de lorcaserina y 5.4% para el grupo que recibió 2 mg/kg de la misma droga).

La lorcaserina produjo una disminución significativa en la masa grasa medida en gramos (p = 0.01) o en el porcentaje de cambio (p < 0.05) en el grupo tratado con 2 mg/kg de la droga con respecto al grupo que recibió vehículo. Se observó mayor descenso del peso corporal en la primera semana de tratamiento. La lorcaserina produjo un efecto moderado sobre los niveles de lípidos plasmáticos (colesterol y triglicéridos) en los animales que recibieron el fármaco.

En la etapa III, al finalizar el período de estudio, a los 28 días, se recolectó sangre de los animales de los tres grupos (lorcaserina en dosis de 1 mg/kg y 2 mg/kg y vehículo). No se observaron diferencias significativas en los recuentos en sangre de eritrocitos y leucocitos entre los distintos grupos de animales.

El estudio cardiográfico no indicó regurgitación de las válvulas cardíacas aórtica o mitral luego del tratamiento con lorcaserina. Sin embargo, todos los grupos de tratamiento presentaronalteraciones leves en la válvula aorta, las válvulas auriculoventriculares derecha e izquierda. El análisis histológico no reveló la presencia de alteraciones en el tejido cardíaco de las ratas que recibieron la droga en estudio.

En la etapa IV se calcularon las concentraciones máxima y mínima: éstas variaron entre 13 y 160 ng/ml en el grupo tratado con 1 mg/kg de lorcaserina y entre 34 y 264 ng/ml en el grupo asignado a 2 mg/kg de la misma droga, mientras que al inicio del estudio los animales no tenían niveles detectables del fármaco en sangre. Luego de 7 días, los parámetros farmacocinéticos permanecieron estables, lo que indicó la ausencia de acumulación o autoinducción del fármaco.

Discusión y conclusión

La obesidad es una enfermedad de causa poligénica y naturaleza heterogénea; por lo tanto, el modelo con animales de DRG puede reflejar mejor esta situación que otros modelos monogenéticos para el estudio de fármacos contra la obesidad.

Los efectos de la lorcaserina en el modelo de DRG indicaron un efecto moderado en el perfil de lípidos plasmáticos, pero la droga no logró disminuir la hiperglucemia luego de la POTG. Los estudios por imágenes mostraron un efecto significativo en la reducción de la masa grasa, sin afectar el tejido magro. En relación con la ingesta diaria de alimentos, la lorcaserina produjo una disminución leve de este parámetro, que causó la reducción del peso corporal, efecto observado con mayor preponderancia al principio del tratamiento. Los estudios ecocardiográficosno demostraron la presencia de flujo retrógrado a través de las válvulas aórtica o mitral.

Según los investigadores, el presente estudio destacó el valor del modelo de DRG. Así, concluyen que es el más adecuado para los estudios de la obesidad y sugieren que podrá ayudar a predecir los resultados clínicos de los fármacos nuevos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología