La Empagliflozina para el Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2

• TITULO : La Empagliflozina para el Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2
• AUTOR : White Jr J
• TITULO ORIGINAL : Empagliflozin, an SGLT2 Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Review of the Evidence
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 49(5): 582-598, May 2015
• MICRO : La empagliflozina puede utilizarse para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 como monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes, entre los que se incluye la insulina.

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DBT 2) es una enfermedad crónica y progresiva que se asocia con complicaciones microvasculares y macrovasculares. Es de vital importancia contar con un tratamiento continuo y que el paciente esté comprometido con él. Se requiere una estrategia multidisciplinaria para reducir el riesgo de complicaciones a largo plazo. Es fundamental alcanzar un control glucémico adecuado, dado que se ha demostrado que esta conducta reduce el riesgo de sufrir complicaciones microvasculares. Asimismo, obtener un control glucémico intensivo en los sujetos con DBT 2 de reciente diagnóstico puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares, como el infarto de miocardio.

Los hipoglucemiantes representan un componente clave de las estrategias de tratamiento de la DBT 2. Sin embargo, es habitual el fracaso del tratamiento para alcanzar un control glucémico adecuado. Esto se debe, en parte, a la pérdida de la masa de células y al deterioro progresivo de su función.

Uno de los grupos de fármacos más recientes son los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa de tipo 2 (SGLT 2). Las proteínas de la familia del SGLT utilizan el gradiente de sodio generado por la bomba Na+/K+ATPasa para que la glucosa ingrese en contra de su gradiente de concentración en el interior celular. Los cotransportadores SGLT 2 y SGLT 1 median la reabsorción de glucosa a nivel renal. En forma diaria los riñones producen un filtrado de 180 litros que contiene aproximadamente 162 g de glucosa. La mayor parte de esta glucosa (alrededor del 90%) es reabsorbida por el cotransportador SGLT 2. Este cotransportador tiene baja afinidad pero alta capacidad para reabsorber la glucosa y se expresa en el túbulo contorneado proximal. La glucosa restante (alrededor del 10%) es reabsorbida por el cotransportador SGLT 1 que tiene alta afinidad y baja capacidad para reabsorber la glucosa filtrada. Este cotransportador de expresa en el túbulo recto proximal. Las acciones de ambos cotransportadores son independientes de la insulina.

Se han sintetizado, a partir de la estructura de la florizina –un compuesto natural que se encuentra en la corteza de los árboles frutales–, fármacos inhibidores del cotransportador SGLT 2. La canagliflozina y la dapagliflozina fueron los primeros inhibidores de SGLT2 disponibles en los Estados Unidos y la Unión Europea.

La empagliflozina es un inhibidor de SGLT 2 aprobado por la Unión Europea en mayo de 2014 y en los Estados Unidos en agosto de ese año. La presente revisión trata sobre la empagliflozina y su uso en el tratamiento de la DBT 2.

Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos de PubMed para detectar artículos publicados entre el 1 de enero de 2000 y el 1 de diciembre de 2014, sin restricciones con respecto al idioma. Además, se revisaron manualmente las referencias de los artículos recuperados para detectar los estudios publicados en revistas no indexadas en PubMed.

Se incluyeron para la revisión todas las publicaciones sobre ensayos clínicos con empagliflozina, con independencia del diseño del estudio.

Farmacocinética, farmacodinamia, seguridad y tolerabilidad

En una investigación, 48 participantes con DBT 2 fueron asignados al azar para recibir empagliflozina en 4 dosis distintas (2.5 mg, 10 mg, 25 mg o 100 mg) una vez por día o placebo durante más de 8 días. El análisis de farmacocinética demostró un aumento proporcional a la dosis en la exposición al fármaco y apoyó la dosificación una vez por día. Además, todas las dosis incrementaron la excreción urinaria de glucosa (EUG), redujeron la glucemia y se toleraron bien.

En otro estudio se evaluó, en 78 pacientes con DBT 2, la administración de empagliflozina en dosis de 10 mg, 25 mg o 100 mg una vez por día en comparación con placebo. A las 4 semanas la exposición a la empagliflozina aumentó de manera proporcional a la dosis y mostró una farmacocinética lineal con respecto al tiempo. Con la empagliflozina la EUG se incrementó con todas las dosis en comparación con el placebo. No se observaron diferencias entre los grupos en los parámetros renales. Además, se observó una reducción en la media diaria de glucemia con la empagliflozina en dosis de 25 mg y 100 mg por día, y de la glucemia en ayunas con las 3 dosis del fármaco.

Durante el estudio, se informaron 2 casos de infección genital y ningún paciente presentó infección urinaria. En general, el tratamiento fue bien tolerado, sin efectos adversos que obligaran a suspender el tratamiento.

Empagliflozina como monoterapia

Para investigar la eficacia y la tolerabilidad de la empagliflozina como monoterapia, se realizó un estudio con 899 pacientes que fueron asignados al azar para recibir placebo, empagliflozina en dosis de 10 mg o 25 mg por día o sitagliptina 100 mg una vez por día durante 24 semanas. Con ambas dosis de empagliflozina se observó una reducción significativa en el valor de hemoglobina glucosilada (HbA1C) en comparación con el placebo al finalizar el estudio. No hubo diferencias significativas en los valores de HbA1c alcanzados en los sujetos que recibieron empagliflozina o sitagliptina, salvo en los individuos con valores de HbA1C de 8.5% al comienzo del estudio, en quienes ambas dosis de empagliflozina se asociaron con una reducción mayor del valor de HbA1C en comparación con los participantes que recibieron sitagliptina. Un resultado similar se observó con la reducción de la glucemia en ayunas. Asimismo, el tratamiento con empagliflozina redujo de manera significativa la circunferencia de la cintura, el peso corporal y la presión arterial sistólica en comparación con el placebo y la sitagliptina.

El número de efectos adversos y de suspensión del tratamiento por efectos adversos graves fue similar en todos los grupos de tratamiento. La empagliflozina no se asoció con un riesgo aumentado de hipoglucemia. La tasa de eventos compatibles con infecciones urinarias fue comparable entre los grupos. Se observó una frecuencia mayor de infección genital en los pacientes que recibieron empagliflozina. Sin embargo, ninguno de estos eventos condujo a la suspensión del tratamiento y todos los episodios fueron de intensidad leve o moderada.

Empagliflozina en terapia combinada

Los resultados de estudios que analizaron el agregado de empagliflozina al tratamiento con metformina, sulfonilureas o tiazolidindionas fueron similares en términos de eficacia, seguridad y tolerabilidad a los obtenidos en los estudios referidos a la monoterapia.

Empagliflozina y otras terapias hipoglucemiantes

Se evaluó el uso de la empagliflozina contra la glimepirida en pacientes con DBT 2 inadecuadamente controlados con metformina. En un estudio se evaluó a 1 549 pacientes con una dosis estable de metformina que se asignaron de manera aleatorizada a recibir glimepirida (4 mg una vez por día) o empagliflozina (25 mg una vez por día) durante 104 semanas. La empagliflozina redujo de manera significativa el nivel inicial de HbA1c y no fue inferior a la glimepirida como complemento de la metformina. Además, redujo significativamente la glucemia en ayunas en comparación con la glimepirida. El tratamiento con empagliflozina también dio lugar a una reducción sostenida del peso corporal, y de la presión arterial sistólica y diastólica. En la semana 104, el tratamiento con empagliflozina redujo la masa grasa de manera significativa en comparación con el uso de glimepirida. Mediante resonancia magnética se confirmó, a nivel abdominal, una reducción del tejido adiposo visceral y del subcutáneo con la empagliflozina. El número total de eventos adversos fue similar entre los 2 grupos. Se observó un porcentaje significativamente menor de episodios de hipoglucemia en los sujetos que recibieron empagliflozina.

En otra investigación, 563 pacientes que recibían insulina en múltiples inyecciones diarias (con o sin metformina) fueron asignados al azar para recibir placebo, o empagliflozina en dosis de 10 mg o 25 mg por día durante 52 semanas. A la semana 18 se observó una mejora significativa en el control glucémico con la empagliflozina en comparación con el placebo. Ambas dosis de empagliflozina se asociaron con una reducción en la dosis de insulina. No se registraron diferencias en el número de eventos adversos y la tasa de hipoglucemia fue similar en todos los grupos. Se informó un número mayor de sujetos con infecciones del tracto genital en el grupo tratado con empagliflozina.

Estudios en poblaciones especiales

La insuficiencia renal crónica (IRC) es una complicación frecuente de la DBT 2. Se estima que entre el 22% y el 40% de los pacientes con DBT 2 la padecen. Los inhibidores de SGLT 2 dependen, en cierto grado, por su mecanismo de acción de la función renal. Debido a ello, es necesario evaluar su uso en los pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal.

En un estudio se observó que la EUG, luego de una dosis única de empagliflozina, se redujo en función del deterioro de la función renal. En otra investigación realizada en sujetos con IRC de grados 2 y 3, el agregado de empagliflozina a la terapia previa que recibían los pacientes mejoró el control glucémico, el peso corporal y la presión arterial. En sujetos con IRC de grado 4, el tratamiento con empagliflozina no redujo los valores de HbA1c. Asimismo, la proporción de pacientes en este grupo que presentaron eventos adversos o infecciones urinarias fue mayor con el tratamiento con este fármaco.

Se realizó un estudio en 825 pacientes con DBT 2 e hipertensión arterial. Se los seleccionó de manera aleatorizada para recibir empagliflozina en dosis de 10 mg o 25 mg por día, o placebo durante 12 semanas. A diferencia de otros estudios, la presión arterial se midió con monitorización ambulatoria durante 24 horas en el inicio del tratamiento y después de 12 semanas. Los sujetos que recibieron tratamiento con empagliflozina presentaron una reducción mayor de la presión arterial sistólica y diastólica en comparación con los del grupo de control. Asimismo, presentaron una reducción significativa en los valores de HbA1c y glucemia en ayunas. Durante este estudio, un paciente del grupo que recibió placebo y uno del grupo tratado con empagliflozina en dosis de 10 mg por día informaron un evento secundario a depleción de volumen. Los autores de la investigación mencionan que el mecanismo de reducción de la presión arterial asociado a la empagliflozina puede deberse al mejor control de la glucosa, la pérdida de peso, la contracción del volumen causada por la diuresis osmótica y la mejora de la rigidez de la pared vascular. Para este último punto, citan un estudio piloto de 8 semanas realizado en sujetos con DBT tipo 1 y sin hipertensión arterial, en el cual la empagliflozina se asoció con una disminución de la rigidez arterial. El mecanismo por el cual esto sucede se desconoce. Los cambios de la presión arterial alcanzados con el tratamiento con empagliflozina son clínicamente significativos en la reducción del riesgo cardiovascular.

La empagliflozina no se asoció con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma ni con otros cambios evaluados por este método. En el momento de la redacción del presente artículo, se encontraba en marcha un estudio sobre la seguridad cardiovascular de la empagliflozina con 7 000 pacientes. Este estudio determinará si, además de la mejora en el control glucémico asociada con la empagliflozina, la reducción de otros factores de riesgo cardiovascular, como la presión arterial y el peso corporal, se traduce en una disminución de la morbimortalidad cardiovascular.

Conclusión

Los ensayos clínicos revisados demostraron que la empagliflozina puede utilizarse para el tratamiento de la DBT 2 como monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes, entre los que se incluye la insulina.

Una actualización de la American Diabetes Association y de la European Association for the Study of Diabetes incluye los inhibidores del cotransportador SGLT 2 como opción razonable de segunda o tercera línea en el tratamiento de la DBT 2. Debe considerarse que no existía, hasta la redacción del presente informe, un estudio sobre seguridad cardiovascular a largo plazo y que la experiencia clínica con este fármaco es limitada.

Sin embargo, en función de los datos revisados, la empagliflozina cuenta con algunas características que cabe destacar. Su mecanismo de acción es complementario a todas las terapias actuales, lo que permite adaptar su uso en diversas estrategias de tratamientos combinados. Aunque las reducciones medias de HbA1C son modestas, no dejan de tener importancia clínica y serán suficientes para permitir que una proporción de pacientes alcancen la meta de control glucémico.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología