Eficacia y Seguridad de la Lorcaserina

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Lorcaserina
• AUTOR : Brashier D, Sharma A, Khadka A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Lorcaserin: A Novel Antiobesity Drug
• CITA : Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics 5(2): 175-178, Abr 2014
• MICRO : La lorcaserina es un nuevo fármaco, introducido en 2012, para el tratamiento de la obesidad. La droga es un agonista selectivo de los receptores 5-HT2C de serotonina, de modo que inhibe el apetito. Si bien los resultados de los primeros estudios han sido muy alentadores, se requieren investigaciones más amplias para establecer conclusiones definitivas.

Introducción

En la actualidad, la prevalencia de obesidad es muy elevada en todos los niveles socioeconómicos; sin embargo, la frecuencia es más alta en los países desarrollados (35.2%), en comparación con las naciones en vías de desarrollo (19.6%). La prevalencia a nivel mundial se estima en un 33%. Los fármacos evaluados para su tratamiento no han mostrado resultados muy alentadores; además, la obesidad suele asociarse con otras enfermedades, esencialmente hipertensión arterial y diabetes. Asimismo, la obesidad, en sí misma, representa un importante factor de riesgo de otros trastornos y ocasiona consecuencias muy adversas en términos físicos y emocionales. Las medidas generales –dieta adecuada y aumento de la actividad física– son eficaces, pero difíciles de sostener. Se dispone de muy pocas opciones farmacológicas para el tratamiento de la obesidad: en 1999, la Food and Drug Administration(FDA) de los Estados Unidos aprobó el orlistat y, trece años más tarde, fue aprobada la lorcaserina. En 2010, su aprobación había sido rechazada por el posible aumento del riesgo de tumores, a juzgar por los estudios realizados con animales.

Mecanismo de acción

La serotonina ejerce un papel fundamental en el control de la saciedad y el hambre, motivo por el cual los receptores serotoninérgicos han sido el blanco para la creación de los fármacos para la obesidad. La ingesta de alimentos está regulada por el centro de la saciedad, ubicado en el núcleo ventromedial del hipotálamo, y el centro del apetito, localizado en el hipotálamo lateral. Las vías que derivan del sistema nervioso central y de los centros periféricos (tracto gastrointestinal) convergen en el núcleo arcuato, en el cual se localizan dos tipos principales de neuronas, involucradas en la regulación del apetito: aquellas que estimulan la ingesta de alimentos mediante la producción de la proteína relacionada con el agutí y neuropéptido Y, y las neuronas inhibitorias CART (transcriptos regulados por cocaína y anfetaminas [cocaine and amphetamine regulated transcript]) y las neuronas del sistema proopiomelanocortina (POMC). Éstas últimas expresan receptores para la serotonina (5-HT) 2C, los cuales al ser estimulados liberan hormona estimulante de los melanocitos alfa (alfa-MSH, por su sigla en inglés). Las neuronas activadoras e inhibitorias se proyectan al núcleo paraventricular del hipotálamo, cuyas neuronas expresan receptores de melanocitos tipo 4 (MC4R) que inhiben el apetito. En dosis terapéuticas, la lorcaserina actúa como un agonista selectivo de los receptores 5-HT2C en las neuronas del sistema POMC; el resultado final es la liberación de alfa-MSH. Esta hormona actúa sobre los receptores MCR4 en el núcleo paraventricular del hipotálamo y reduce el apetito. En dosis superiores a las terapéuticas, la lorcaserina también ejerce efectos sobre los receptores 5-HT2B y 5-HT2A.

Propiedades farmacocinéticas

La lorcaserina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal; la absorción se demora en presencia de alimentos ricos en grasas. La concentración plasmática máxima se logra 1.5 a 2 horas después de la ingesta; la vida media en plasma es de 11 horas. La droga se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central; se une en un 70% a las proteínas del plasma y se metaboliza esencialmente en el hígado. El 92% del fármaco se elimina por la orina.

Abuso e interacciones farmacológicas

En un estudio, la ingesta de 20, 40 y 60 mg de lorcaserina se asoció con una frecuencia de euforia del 19%, en comparación con el 13% al 16% de los enfermos que ingirieron zolpidem (15 y 30 mg) y del 50% en los sujetos que consumieron ketamina, en dosis de 100 mg.

La lorcaserina debe utilizarse con máxima precaución en los enfermos tratados con otros fármacos que interfieren con la neurotransmisión serotoninérgica, por ejemplo los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina y los inhibidores de la monoamino oxidasa, ya que en estos casos puede producirse el síndrome serotoninérgico, asociado con aumento de la presión arterial, escalofríos y sudoración, entre otros síntomas. La lorcaserina puede incrementar los niveles séricos de los fármacos metabolizados por el sistema P450 2D6, como el dextrometorfano.

Trabajos clínicos

La aprobación de la lorcaserina se basó en los resultados de tres estudios clínicos: el Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM), el BLOOM DM (realizado con pacientes con diabetes mellitus) y el estudio BLOSSOM, en el cual se evaluaron pacientes con obesidad y sobrepeso.

Estudio BLOOM

La investigación, multicéntrica, tuvo un diseño a doble ciego; los objetivos fueron determinar la eficacia de la lorcaserina en la reducción del peso al año y la utilidad del fármaco para mantener la disminución del peso en el segundo año del estudio. Fueron estudiados 3 182 hombres y mujeres de 18 a 65 años con obesidad, es decir con un índice de masa corporal (IMC) de 30 a 45 kg/m2, como también enfermos con IMC de 27 a 29.9 kg/m2 (sobrepeso) con al menos otro trastorno (hipertensión arterial o enfermedad cardiovascular). Los pacientes fueron asignados a tres grupos: lorcaserina, 10 mg por día; lorcaserina, 10 mg dos veces por día, o placebo. Al año de terapia, el 47.5% de los enfermos asignados a la terapia con lorcaserina, en comparación con el 20.3% de los sujetos del grupo placebo, presentaron una reducción del peso corporal del 5% o mayor. Al final del segundo año, el descenso del peso persistió en el 67.9% de los pacientes que continuaron el tratamiento con lorcaserina, respecto del 50.3% de aquellos asignados a placebo.

Estudio BLOOM DM

El ensayo aleatorizado y controlado con placebo abarcó 604 enfermos de 18 a 65 años con diabetes tipo 2, tratados con metformina, sulfonilureas o ambos. Los pacientes tenían niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 7% a 10% e IMC de 27 a 45 kg/m2. Los participantes fueron asignados al tratamiento con lorcaserina, en dosis de 10 mg por día, 10 mg dos veces por día o placebo. Se comprobó una reducción del 5% o más del peso corporal en el 37.5%, 44.7% y 16.1% de los enfermos, respectivamente. Asimismo, los niveles de HbA1cdescendieron más en los enfermos asignados a lorcaserina, respecto de los sujetos que recibieron placebo.

Estudio BLOSSOM

Esta investigación de un año de duración abarcó 4 008 enfermos de 18 a 65 años con IMC de 30 a 45 kg/m2 (obesos) o de 27 a 29.9 kg/m2 (sobrepeso), en combinación con otras enfermedades. Los participantes fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con lorcaserina, en dosis de 10 mg dos veces por día, 10 mg una vez por día o placebo. El 47.2%, el 40.2% y el 25% de los enfermos, respectivamente, presentaron una disminución del peso corporal del 5% o mayor. Los cambios promedio en el peso fueron de 5.8%, 4.7% y 2.8% en el mismo orden, en tanto que los porcentajes de pacientes con disminuciones del peso del 10% o más fueron del 22.6%, 17.4% y 9.7%, respectivamente.

Efectos adversos, contraindicaciones y tratamiento en poblaciones especiales

Las náuseas, los vómitos, la constipación, la diarrea, la fatiga, las infecciones del tracto respiratorio superior, las infecciones urinarias, el dolor lumbar, las cefaleas, los mareos y los exantemas fueron los efectos adversos más frecuentes referidos en el contexto del tratamiento con lorcaserina. La frecuencia de trastornos de la atención y de la memoria fue del 1.9% en los pacientes tratados con lorcaserina y del 0.5% en los sujetos del grupo placebo. Durante la terapia debe controlarse minuciosamente la aparición de síntomas depresivos y el agravamiento de manifestaciones preexistentes de depresión (la ideación suicida merece especial atención).

Los pacientes con regurgitación de la válvula mitral o aórtica tienen mayor expresión de los receptores 5-HT2B; en dosis por encima de las terapéuticas, la lorcaserina se asocia con activación de estos receptores y puede inducir valvulopatías. El riesgo de hipoglucemia, en los pacientes con diabetes, siempre debe contemplarse en el contexto del tratamiento con lorcaserina. En un estudio preclínico, el fármaco se asoció con priapismo. Asimismo, en un trabajo se refirió disminución del recuento de glóbulos blancos y de eritrocitos en los enfermos asignados a lorcaserina (0.4% y 1.3%, respectivamente), en comparación con 0.2% y 1.2% en el grupo placebo. La lorcaserina se ha asociado con un incremento moderado de los niveles de la prolactina, en algunos pacientes.

El fármaco está contraindicado durante la gestación (categoría X); se desconoce si la droga se elimina por la leche materna. En los pacientes con enfermedades hepáticas o renales moderadas, la dosis no debe ser ajustada. No se dispone de información para el uso de la lorcaserina en los sujetos de menos de 18 años.

Conclusiones

La lorcaserina fue aprobada por la FDA en junio de 2012; se comercializa en forma de comprimidos de 10 mg. La dosis recomendada es de 10 mg dos veces por día. En los enfermos en quienes la terapia no induce reducciones del peso del 5% o más importante, el tratamiento debe interrumpirse.

La introducción de la lorcaserina representa un avance farmacológico importante para el tratamiento de la obesidad, especialmente si se tiene en cuenta la escasa adhesión a las medidas generales, destinadas a bajar de peso. Incluso así, se requieren investigaciones a mayor escala y en poblaciones más amplias de pacientes para establecer conclusiones firmes acerca de la seguridad y eficacia de este nuevo preparado.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología