Fitocannabinoides y Epilepsia

• TITULO : Fitocannabinoides y Epilepsia
• AUTOR : Dos Santos R, Hallak J, Crippa J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Phytocannabinoids and Epilepsy
• CITA : Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 40(2):135-143, Abr 2015
• MICRO : Varios fitocannabinoides, especialmente el cannabidiol y la cannabidivarina, son anticonvulsivos potentes, con pocos efectos adversos asociados con su uso. Si bien no existen pruebas suficientes como para recomendarlos en el contexto de síndromes específicos que cursan con epilepsia, solos o como terapia complementaria, el cannabidiol podría ser útil en cuadros infantiles de epilepsia intratable como los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut.

Introducción y métodos

En China e India se conocen las propiedades medicinales de la marihuana desde hace miles de años, y a partir del siglo XIX el uso terapéutico de estos compuestos y sus derivados se popularizó en Europa y los Estados Unidos. Pese a que en la actualidad la marihuana es la droga ilegal más consumida a nivel mundial, existe cada vez más interés en sus propiedades medicinales. La marihuana contiene más de cien compuestos denominados fitocannabinoides; los principales son el delta 9 tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol; el primero representa la principal sustancia relacionada con los efectos subjetivos de la droga.

La epilepsia es una enfermedad neurológica que se caracteriza por la presencia de convulsiones recurrentes. Existen pruebas de que el THC, la delta 9 tetrahidrocannabivarina, la cannabidivarina, el delta 8 tetrahidrocannabinol, el cannabinol y especialmente el cannabidiol tendrían efectos anticonvulsivos.

Dado que en muchos pacientes los fármacos anticonvulsivos disponibles actualmente no son eficaces y se asocian con varios tipos de efectos adversos, los autores presentan una revisión de los estudios sobre los efectos anticonvulsivos de los fitocannabinoides. Se realizó una búsqueda en bases de datos informatizadas, sin restricciones de tiempo o lenguaje, y se excluyeron cartas y resúmenes.

Resultados

Los autores consideran que la información disponible sobre el efecto anticonvulsivo de la marihuana es insuficiente; existen informes sobre personas que utilizaban esta droga para tratar la epilepsia y que el abandono del consumo se asociaba con reaparición de las convulsiones, mientras que el reinicio de su uso aliviaba los síntomas. La marihuana está compuesta por fitocannabinoides y otros compuestos distintos, cuyo efecto sobre la epilepsia es desconocido. En algunos pacientes es posible que el marihuana no afecte la epilepsia o incluso exacerbe las convulsiones. En varios estados de los Estados Unidos y en Canadá, la marihuana está aprobada para el tratamiento de la epilepsia, y muchos pacientes lo utilizan como terapia alternativa o complementaria.

El THC es el principal componente de la marihuana, y actúa como agonista parcial del receptor cannabinoide CB1, situado principalmente en el sistema nervioso central, y el CB2, hallado especialmente en células del sistema inmunitario. Los primeros resultados acerca del efecto del THC sobre las convulsiones fueron variables, pero en ratas se observó una reducción de la susceptibilidad del hipocampo dorsal a descargas de convulsiones por estimulación aferente, asociadas con el uso de 2.5 a 10 mg/kg de THC; en ratones, la administración de 160 a 200 mg/kg se relacionó con protección sobre las convulsiones inducidas por electroshock. El THC potenció considerablemente el efecto anticonvulsivo de la fenitoína en las convulsiones inducidas por electroshock, pero no se observó efecto alguno cuando las convulsiones fueron inducidas por pentilenetrazol. En jerbos, se detectó tolerancia al efecto anticonvulsivo del THC tras seis días de tratamiento, lo que podría eventualmente limitar el uso clínico de este compuesto. Existen informes sobre el efecto antiepiléptico del THC en ratas expuestas a la prueba de convulsiones audiogénicas y en otras con implantes de cobalto en la corteza frontal, incluso desde los primeros minutos de tratamiento. Es posible que el efecto anticonvulsivo del THC dependa de la inhibición de la transmisión excitatoria glutamatérgica, mientras que podría favorecer las convulsiones por inhibición de la liberación de ácido gamma aminobutírico (GABA).

El cannabidiol actúa mediante distintos mecanismos, y se han descrito varios efectos farmacológicos asociados con su uso. Las acciones de este compuesto sobre el sistema endocannabinoide no parecen depender de los receptores CB1 o CB2, sino que antagoniza los agonistas de éstos, inhibe la recaptación de anandamida, con inhibición de su hidrólisis enzimática, y antagoniza el receptor cannabinoide GPR55. El cannabidiol activa los receptores de serotonina 1A, inhibe la recaptación de este neurotransmisor e inhibe la recaptación de adenosina, noradrenalina, dopamina y GABA, además de otros efectos. Este compuesto reduce el daño oxidativo inducido por peróxido de hidrógeno, la actividad de la ciclooxigenasa tisular, la producción de óxido nítrico, la respuesta de linfocitos T, la liberación y producción de factor de necrosis tumoral y la producción de prostaglandina E2 e interferón gamma.

Existen informes sobre la actividad del cannabidiol como sedativo, ansiolítico, antipsicótico, antiinflamatorio, antioxidante, neuroprotector, antiemético, antitumoral, antidepresivo y estabilizante del estado de ánimo, con efecto sobre distintos trastornos del movimiento, la isquemia, la diabetes y el síndrome de abstinencia de la marihuana. El cannabidiol se asoció con mejor efecto anticonvulsivo de la fenitoína y efecto antiepiléptico en ratas y ratones expuestos a distintos estímulos. Se sugirió que los efectos anticonvulsivos del cannabidiol podrían depender de su acción (con baja afinidad) sobre los receptores CB1 (aunque hay efecto incluso cuando se bloquea la corriente de sodio y se inactiva este receptor), y que tendría un mejor perfil de seguridad que otros antiepilépticos, puesto que no se asoció con efectos considerables sobre la función motora. El bloqueo del canal de potasio BK se relacionó con menor efecto anticonvulsivo del cannabidiol en la prueba de pentilenetrazol.

En los seres humanos, la administración de 200 a 300 mg diarios de cannabidiol parece reducir el número de convulsiones, con pocos efectos adversos, en tratamientos de 4 a 12 meses. Se identificó un ensayo clínico a doble ciego, controlado con placebo, en el que 15 pacientes con epilepsia generalizada secundaria del lóbulo temporal sin respuesta a fármacos recetados probaron este compuesto, y en la mitad de los individuos tratados se observó mejoría completa en el cuadro (en los demás hubo mejoría parcial). En un estudio con niños con epilepsia refractaria al tratamiento (incluyendo individuos con síndrome de Dravet o de Lennox-Gastaut), el uso de cannabidiol se asoció con mejoría en 84% de los casos, de los cuales 11% informaron ausencia de convulsiones durante el tratamiento; 42%, mejoría del 80% en la frecuencia de las convulsiones, y 32%, mejoría en 25% a 60%. En una niña con síndrome de Dravet confirmado por el estudio genético se observó reducción de la frecuencia de las convulsiones, de casi 50 por día a 2 a 3 convulsiones nocturnas por mes, con persistencia del efecto durante 20 meses.

La cannabidivarina es un análogo del cannabidiol con propiedades anticonvulsivas aparentemente independientes del receptor CB1, puesto que se une a éste con baja afinidad. Este compuesto inhibe la recaptación intracelular de anandamida, activa los canales TRPV1 y TRPV2 y los TRPA1 y parece actuar sobre los receptores CB2. En cuatro modelos de convulsiones en ratones se observó efecto anticonvulsivo significativo de la cannabidivarina (con menor gravedad y mortalidad asociada con las convulsiones), especialmente cuando se administró junto con fármacos como el ácido valproico, sin interacciones significativas con varios antiepilépticos evaluados. Este compuesto tampoco se asoció con efectos considerables sobre la función motora, a diferencia de otros antiepilépticos.

El cannabinol no ha sido estudiado en profundidad, pero existen pruebas de que en ratas tendría efecto anticonvulsivo. El delta 8 tetrahidrocannabinol es menos activo que el THC, pero se asoció con reducción marcada de la incidencia de convulsiones en ratas en cuyas cortezas frontales se implantó cobalto, si bien tras seis días se observó tolerancia a la administración de este compuesto. La delta 9 tetrahidrocannabivarina se une a los receptores CB1 con afinidad alta, pero no actúa como agonista, aunque su administración se asoció con menor incidencia y amplitud de las descargas de despolarización in vitro. El cannabigerol es un precursor del THC y el cannabidiol, pero no existen pruebas de que sea un anticonvulsivo eficaz.

La anandamida y sus análogos sintéticos se asociaron con efectos anticonvulsivos potentes mediados por la activación del receptor CB1, con concentración de estos compuestos a nivel del hipocampo, área relacionada con la epileptogénesis y los trastornos convulsivos. Existen pruebas de que estos receptores están presentes en grandes cantidades en terminales glutamatérgicas en la circunvolución dentada, y los endocannabinoides que funcionan como agonistas de estos receptores se han relacionado con inhibición del estado epiléptico en varios modelos, incluso cuando el fenobarbital o la fenitoína no fueron eficaces. Las lesiones cerebrales por epilepsia se correlacionaron con cambios permanentes de redistribución de los receptores CB1.

Conclusiones

Existen pruebas de que varios fitocannabinoides, especialmente el cannabidiol y la cannabidivarina, son anticonvulsivos potentes, con pocos efectos adversos asociados con su uso. Estos compuestos se asociaron con menor frecuencia de las convulsiones, con pocos efectos adversos motores, pero no existen pruebas suficientes como para recomendarlos en el contexto de síndromes específicos que cursan con epilepsia, solos o como terapia complementaria. Existen informes de que el cannabidiol podría ser útil en cuadros infantiles de epilepsia intratable como los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología