Selexipag: Farmacocinética y Tolerabilidad

• TITULO : Selexipag: Farmacocinética y Tolerabilidad
• AUTOR : Kaufmann P, Okubo K, Mukai H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics and Tolerability of the Novel Oral Prostacyclin IP Receptor Agonist Selexipag
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 15(3): 195-203, Jun 2015
• MICRO : La información de estudios de dosis únicas ascendentes y múltiples ascendentes mostró una buena tolerancia a dosis únicas de hasta 400 µg de selexipag, y a dosis repetidas de hasta 600 µg, con una titulación previa. El perfil farmacocinético apoya una dosificación en 2 tomas diarias, junto con las comidas.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad que se caracteriza por el aumento progresivo de la resistencia vascular y la presión arterial a nivel de los pulmones, lo que lleva a la insuficiencia cardíaca derecha y a la muerte prematura. A pesar de los recientes avances en su tratamiento, el pronóstico de la enfermedad sigue siendo incierto.

La disminución de la síntesis pulmonar de prostaciclina es un aspecto clave de la HAP, ya que dicha sustancia tiene efectos vasodilatadores, antitrombóticos, antiproliferativos y antiinflamatorios. Lamentablemente, la aplicación clínica de las prostaciclinas como el epoprosterenol es dificultosa, debido a su escasa vida media y la necesidad de utilizar infusiones intravenosas continuas. El selexipag es un novedoso agonista del receptor de prostaciclinas disponible para la administración oral; este fármaco y su metabolito activo pueden tener un efecto favorable sobre la HAP.

El objetivo del presente trabajo es el análisis de la farmacocinética de dosis únicas ascendentes (DUA) y dosis múltiples ascendentes (DMA) de selexipag en voluntarios sanos de sexo masculino. Además, se evaluó el efecto de la comida en la farmacocinética del selexipag, así como la tolerabilidad del fármaco.

Métodos

El estudio incluyó a voluntarios sanos y no fumadores, de sexo masculino, con una edad de entre 18 y 65 años y un índice de masa corporal de entre 19 y 30 kg/m2. El diseño fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y con dosis ascendentes. El trabajo constó de dos partes, una de DUA y otra de DMA.

En el estudio de DUA, se constituyeron 5 grupos de tratamiento, según la dosis recibida (100, 200, 400, 600 u 800 µg). Cada grupo constó de 8 participantes; 6 recibieron medicación activa y los 2 restantes, placebo, en el contexto de una internación. Se realizó un seguimiento de 48 horas a cada individuo, y una visita ambulatoria a los 7 días. Además, se efectuaron estudios de interacciones con las comidas, en los que los participantes recibieron 400 µg de selexipag luego de un ayuno de 10 horas o luego de un desayuno y, pasados 7 días, realizaron el mismo procedimiento en condiciones opuestas.

En cuanto a los análisis de DMA, 24 participantes fueron divididos en 3 grupos de 8 personas, y luego recibieron selexipag 200 µg, 400 µg o 400 a 600 µg, o placebo, durante 8 días.

Se relevaron los niveles plasmáticos y urinarios de selexipag y su principal metabolito. Además, se efectuó un seguimiento de tolerabilidad y efectos adversos y se evaluaron los signos vitales y electrocardiográficos de cada participante.

Resultados

En el estudio de DUA, el rango etario de los 40 participantes fue de 19 a 44 años; en el análisis de DMA, los participantes fueron 24 varones sanos de entre 18 y 34 años. Por último, 12 individuos participaron del estudio de interacción del selexipag con las comidas.

Seguridad y tolerabilidad

En los 3 estudios, se reportaron un total de 113 eventos adversos en 43 de los 77 participantes. La reacción más frecuente fue la cefalea; el selexipag fue bien tolerado en las dosis únicas de 100, 200 y 400 µg; todos los rangos terapéuticos fueron bien tolerados en los demás estudios. No se encontraron alteraciones significativas en los parámetros clínicos, electrocardiogramas, valores de laboratorio ni en el examen físico de los participantes. Ningún evento adverso fue grave, y todos se resolvieron espontáneamente sin dejar secuelas. Los eventos adversos observados presentaron mayor intensidad y frecuencia con las dosis superiores a 400 µg.

En el estudio de DUA, 40% de los individuos que recibieron selexipag reportaron eventos adversos, versus 40% de los que recibieron placebo. La cefalea fue el evento más frecuente entre los primeros. En el estudio de interacción con las comidas, 50% de los sujetos informaron eventos adversos; 17% de ellos lo hicieron en el período de alimentación y 45% en el período de ayuno. Por último, 66 eventos adversos fueron reportados durante el protocolo de DMA, en 79% de los que recibieron selexipag y 83% de los del grupo placebo.

Farmacocinética

La dosis única de selexipag por vía oral en ayunas se correlacionó con un máximo plasmático a las 2 horas de la administración. Luego, la concentración plasmática del fármaco disminuyó rápidamente, y alcanzó niveles indetectables a las 16 horas. La vida media del fármaco fue de 0.7 a 2.3 horas; en cambio la de su metabolito activo fue de 9.4 a 12.6 horas. La toma de selexipag con las comidas aumentó el tiempo hasta el máximo plasmático de 2.75 a 4 horas. En dosis múltiples, el compuesto mostró una cinética de acumulación, con un factor de acumulación de 0.92 para la dosis de 200 µg y 0.79 con 400 µg.

El fármaco mostró niveles indetectables en orina; con dosis de 200 µg o más, se halló en orina a su principal metabolito. Un máximo de 0.12% del total de la dosis de selexipag fue excretado por la orina de esta manera.

Discusión

La tolerabilidad del selexipag para dosis de 100, 200 y 400 µg fue satisfactoria; dosis únicas de 600 y 800 µg se asociaron con una mayor incidencia de eventos adversos. Las dosis múltiples fueron bien toleradas. El rubor, uno de los principales efectos adversos del epoprosterenol, no fue reportado en este estudio.

El hecho de que dosis de 600 µg de selexipag fueran bien toleradas luego de un ajuste de dosis y el hecho contrario con 600 µg como dosis única sugiere que la tolerabilidad del fármaco puede mejorar con dosis repetidas. Esta conducta es frecuente en los compuestos que actúan sobre la vía de las prostaglandinas, y es importante ya que la tolerancia a altas dosis se asocia con mejor rendimiento en parámetros clínicos como la resistencia al ejercicio. La farmacocinética del selexipag mostró un patrón dependiente de la dosis, tanto en forma única como en administración repetida. La vida media fue de 0.7 a 2.3 horas, con intervalos mayores para el principal metabolito del agente. La comida, en comparación con el ayuno, disminuyó la velocidad de absorción de selexipag, pero mejoró su tolerabilidad. Asimismo, la exposición prolongada al metabolito puede contribuir a la acción farmacológica de la droga madre, ya que presenta mayor afinidad y eficacia en la interacción con los receptores.

Conclusión

La información de estudios de DUA y DMA mostró una buena tolerancia a dosis únicas de hasta 400 µg de selexipag, y a dosis repetidas de hasta 600 µg, con un ajuste de dosis previo. El perfil farmacocinético apoya una dosificación en 2 tomas diarias, junto con las comidas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología