Terapia Antitrombótica Triple luego de un Síndrome Coronario Agudo o una Angioplastia Coronaria Percutánea

• TITULO : Terapia Antitrombótica Triple luego de un Síndrome Coronario Agudo o una Angioplastia Coronaria Percutánea
• AUTOR : Alfredsson J, Roe M
• TITULO ORIGINAL : Risks and Benefits of Triple Oral Anti-Thrombotic Therapies After Acute Coronary Syndromes and Percutaneous Coronary Intervention
• CITA : Drug Safety 38(5): 481-491, May 2015
• MICRO : La adición de un tercer agente antitrombótico a la terapia antiplaquetaria dual después de un síndrome coronario agudo o una angioplastia coronaria percutánea ha demostrado un beneficio modesto en términos de reducción de eventos isquémicos. Este esquema se asoció de manera consistente con un aumento del riesgo de sangrado.

Introducción

El proceso fisiopatológico fundamental que subyace a la enfermedad sintomática de la arteria coronaria, incluyéndose el síndrome coronario agudo (SCA), se debe por lo general a una ruptura o una erosión de una placa aterosclerótica. Esto expone al subendotelio y se produce activación de las plaquetas y formación de trombos. Las plaquetas activadas a su vez activan el sistema de coagulación, lo que lleva a la formación de trombina, que convierte el fibrinógeno soluble en fibrina, que a su vez, activa adicionalmente las plaquetas. En conjunto, las plaquetas activadas y el sistema de coagulación endógeno desencadenan la formación de trombos.

Los primeros ensayos clínicos mostraron beneficio con el tratamiento con aspirina (AAS) a largo plazo. El uso de terapia antiplaquetaria dual (TAPD) con AAS más un inhibidor del receptor P2Y12 (como el clopidogrel) redujo en un 20% los eventos isquémicos en pacientes con un SCA en comparación con el tratamiento sólo con AAS. También se demostró que este esquema fue útil para ser utilizado después de la angioplastia coronaria percutánea (ACP) con colocación de stent coronario, dado que la trombosis del dispositivo fue inicialmente un problema clínico importante.

A pesar de los beneficios observados con el uso de la TAPD, incluso con inhibidores del receptor P2Y12 de tercera generación, además de la aspirina, los pacientes con SCA presentaron un riesgo alto de recurrencia del evento cardiovascular. El alto riesgo residual de eventos isquémicos recurrentes luego de un SCA sugiere que otras estrategias de tratamiento, entre las que se incluye la adición de un tercer agente antiplaquetario oral o un nuevo anticoagulante oral a los regímenes de TAPD convencionales, podrían proporcionar un beneficio adicional a estos sujetos y a los que son sometidos a una ACP.

El objetivo del presente trabajo fue revisar los datos disponibles sobre la terapia antitrombótica con 3 agentes orales después de un SCA o una ACP.

Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa que disminuye la agregación plaquetaria. Varios ensayos aleatorios han comparado la terapia antiplaquetaria triple con cilostazol, AAS y clopidogrel con la TAPD (aspirina y clopidogrel) luego de una ACP con colocación de stent. Un metanálisis que incluyó 19 ensayos con un total de 7 464 observó una tasa significativamente menor de revascularización del vaso tratado y menos reestenosis angiográfica. No se demostró diferencia significativa en la frecuencia de infarto de miocardio (IM) o en la mortalidad general. Tampoco se informó una diferencia significativa en el riesgo de sangrado con esta estrategia de tratamiento.

Inhibidores del receptor de trombina

La trombina es el vínculo más importante entre la activación de las plaquetas y la cascada de coagulación en una situación aterotrombótica. La trombina también es considerada como el activador más potente de las plaquetas través de su interacción con los receptores activados por proteasas (RAP) en la superficie de estas.

Existen 2 fármacos inhibidores reversibles del receptor RAP-1, el atopaxar y el vorapaxar, que se estudiaron en ensayos clínicos. En 2 ensayos, el atopaxar se asoció con un aumento dependiente de la dosis en las enzimas hepáticas y prolongación del intervalo QTc. Por este motivo, se suspendió el desarrollo de este agente.

El vorapaxar demostró inhibir la agregación plaquetaria inducida por la trombina sin aumentar el número de eventos hemorrágicos y fue evaluado en ensayos en fase III. Dos ensayos han demostrado resultados similares en el efecto del tratamiento con vorapaxar y un aumento del riesgo de hemorragia mayor, pero con diferencias en términos de significancia estadística, en comparación con la TAPD.

En el ensayo Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of atherothrombotic ischemic events (TRA-2P) la variable principal de eficacia que fue una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, se redujo significativamente con vorapaxar en comparación con placebo.

En el estudio Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in ACS (TRACER) el criterio de valoración principal un compuesto de ECV, IM, ACV, o isquemia recurrente con rehospitalización / revascularización urgente no fue significativamente diferente respecto de los tratados solo con TAPD. Al realizar un análisis de eficacia en función de la muerte por enfermedad cardiovascular, IM o ACV se encontró resultados similares al ensayo TRA-2P. La adición de isquemia recurrente como un componente de la variable combinada en el ensayo TRACER parece haber diluido el efecto del tratamiento con vorapaxar. Se observó un aumento en los eventos hemorrágicos en un grado similar con vorapaxar en ambos ensayos, especialmente en pacientes con antecedentes de ACV.

El vorapaxar ha sido aprobado en los EE.UU. para los pacientes con antecedentes de IM o arteriopatía periférica, pero sin antecedentes de ACV isquémico previo. Por otra parte, los riesgos y los beneficios del uso de vorapaxar con AAS y clopidogrel no han sido completamente aclarados. A su vez, no existen estudios que evalúen el tratamiento combinado de vorapaxar con inhibidores potentes de los receptores P2Y12, como el ticagrelor y el prasugrel.

Anticoagulantes orales nuevos

Luego de un SCA se han detectado niveles altos de trombina y los regímenes de TAPD convencionales tienen poco efecto sobre la activación de plaquetas mediada por la trombina. Por lo tanto, la inhibición de la generación de trombina podría mitigar el riesgo de eventos trombóticos luego de un SCA o una ACP. Entre los anticoagulantes orales nuevos que inhiben los pasos en el sistema de coagulación, existen 2 inhibidores directos de la trombina (el ximelagatrán y el dabigatrán) y 3 antagonistas del factor Xa (el rivaroxaban, el apixaban y el darexaban) que han sido evaluados luego de un SCA para los pacientes sin indicación de anticoagulación oral.

El ximelagatrán se asoció con toxicidad hepática, por lo cual su fabricación fue suspendida. Sólo el apixaban y el rivaroxaban fueron evaluados en ensayos en fase III en los cuales existió un amplio uso de TAPD.

Las dosis combinadas de rivaroxaban en el ensayo Anti-Xa Therapy to lower cardiovascular events in addition to Aspirin with or without thienopyridine therapy in Subjects with ACS-Thrombolysis In Myocardial Infarction (ATLAS ACS-2) se asociaron con una reducción significativa en la variable combinada de isquémica cardiovascular, muerte, IM o ACV. No se observó diferencia significativa con una dosis única de apixaban en el estudio Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events 2 (APPRAISE-2). Existen ciertas cuestiones que pueden explicar las divergencias observadas en los resultados de estos ensayos. Los dos ensayos utilizaron dosis del fármaco distintas y existieron diferencias en los criterios de inclusión de estos dos ensayos. Estos hallazgos también pueden indicar que las características clínicas de los pacientes tienen una influencia importante en el delicado equilibrio entre los beneficios para evitar la isquemia y el riesgo de sangrado cuando se añaden los anticoagulantes orales nuevos a las terapias antiplaquetarias luego de un SCA.

Un metanálisis estudió 7 ensayos en fase II y III que evaluaron el uso de un nuevo anticoagulante oral para el SCA en 30 866 pacientes. De estos el 86.6% recibieron tratamiento con TAPD (aspirina y clopidogrel). En este metanálisis, el uso de los anticoagulantes orales nuevos se vinculó con un riesgo ligeramente más bajo de mortalidad por cualquier causa, IM o ACV a costa de un riesgo de sangrado sustancialmente mayor. La TAPD parecía ser un determinante importante para los beneficios isquémicos con el uso de un anticoagulante oral nuevo, debido a que se observó un efecto mayor del fármaco en el subgrupo de pacientes que recibieron tratamiento solo con AAS.

Los anticoagulantes nuevos no se han probado en conjunto con los inhibidores más potentes del receptor P2Y12, como el ticagrelor y el prasugrel.

En la búsqueda para delimitar el uso óptimo de los anticoagulantes nuevos con los agentes antiplaquetarios, se encuentran en curso varios ensayos clínicos. Estos tienen el propósito de evaluar el uso de los anticoagulantes nuevos con diversas combinaciones de agentes antiplaquetarios (aspirina o inhibidores de P2Y12) en pacientes con fibrilación auricular que fueron sometidos a ACP.

Conclusiones

La adición de un tercer agente antitrombótico a la TAPD después de un SCA o una ACP ha demostrado un beneficio modesto en términos de reducción de eventos isquémicos. Este esquema se asoció de manera consistente con un aumento del riesgo de sangrado.

A pesar de estas observaciones, tanto el vorapaxar como el rivaroxaban han sido aprobados para ser utilizados en ese contexto en los EE.UU. y Europa, respectivamente.

Si bien los hallazgos de la adición de un inhibidor del receptor PAR-1 o un anticoagulante oral nuevo a la monoterapia con AAS luego de un SCA son interesantes, los fármacos inhibidores de los receptores P2Y12 (especialmente los agentes más potentes, como el ticagrelor y prasugrel) tienen beneficios consistentes luego de padecer un SCA o recibir una ACP. Por lo tanto, es poco probable que estos últimos agentes sean reemplazados en futuros estudios.

Un camino prometedor de la investigación a futuro parece ser la comparación de la AAS en dosis mínima con un anticoagulante oral nuevo y un antagonista del receptor P2Y12. Se debe considerar que para evaluar de manera óptima las terapias antitrombóticas luego de un SCA y una ACP, la selección de los pacientes debe ser adecuada como también la dosis del fármaco por estudiar.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología