Relación entre la Microbiota Intestinal, el Sistema Endocannabinoide y la Homeostasis Calórica y de la Glucosa

• TITULO : Relación entre la Microbiota Intestinal, el Sistema Endocannabinoide y la Homeostasis Calórica y de la Glucosa
• AUTOR : Cani PD, Geurts L, Duparc T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Glucose Metabolism: Focus on Gut Microbiota, the Endocannabinoid System and Beyond
• CITA : Diabetes & Metabolism 40(4): 246-257, Sep 2014
• MICRO : Los datos existentes indican diversas relaciones entre la microbiota intestinal y la homeostasis calórica y de la glucosa; aunque no se ha probado una causalidad entre las modificaciones de la microbiota y los síntomas metabólicos.

Introducción

Actualmente, se considera a la microbiota intestinal como un órgano involucrado en la regulación de diversas vías fisiológicas como las metabólicas. Se cree que la microbiota intestinal está involucrada en la patogénesis de enfermedades metabólicas, especialmente la obesidad, con una probable relación entre la nutrición, la microbiota intestinal y la homeostasis calórica; aunque la causalidad no está establecida. En esta reseña se analizan las pruebas existentes que avalan la hipótesis de que la microbiota intestinal puede influir sobre el metabolismo del hospedero y que los cambios en su composición desencadenan modificaciones en las vías metabólicas como las vías de señalización y moleculares involucradas en la homeostasis calórica tales como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), el sistema endocannabinoide (ECB) y los péptidos intestinales, entre otras aun no dilucidadas completamente.

Microbiota intestinal y metabolismo

Entre los metabolitos bacterianos más estudiados que pueden interferir con el metabolismo del hospedero se encuentran los AGCC, que son producto de la fermentación mediada por la microbiota de los polisacáridos. Estos productos modulan a diversas hormonas intestinales involucradas en la homeostasis de la glucosa y calórica, como el péptido 1 similar al glucagon (GLP-1) y la grelina, que actúan sobre los tejidos periféricos para modular la sensibilidad a la insulina y el metabolismo calórico. La mayoría de las vías que median estos efectos se desconocen; aunque se sugirió una relación con los miembros de la familia de receptores acoplados con la proteína G (RPG) como el RPG 43 y el RPG 41. Las bacterias intestinales también pueden interactuar mediante moléculas que activan los receptores de reconocimiento de patrones como los receptores tipo Toll, cuyo estímulo provoca una respuesta inflamatoria, la producción de citoquinas y quemoquinas quimiotácticas de células inflamatorias. También, hay pruebas acerca de las interacciones entre la capa mucosa y la microbiota en la obesidad y la diabetes tipo 2. Sin embargo, se desconocen los mecanismos exactos que vinculan la producción de moco intestinal y la homeostasis calórica. La microbiota intestinal es capaz de interactuar con otros órganos como el hígado por medio de la inflamación inducida por los lipopolisacáridos en la obesidad y con el cerebro mediante la producción endógena de péptidos anorexígenos como GLP-1 y el péptido tirosina tirosina (PYY) y la disminución de los orexígenos como la grelina. Los estudios realizados en ratones indican el compromiso de una vía neural que permite el intercambio de información entre la microbiota intestinal y el núcleo hipotalámico involucrado en la homeostasis calórica. También, se cuenta con investigaciones sobre la participación del sistema ECB en la regulación del metabolismo de la glucosa y el calórico, que se analizan a continuación.

Actividad del sistema ECB

El sistema ECB es complejo y comprende diversos lípidos y enzimas bioactivas que regulan su producción y degradación; así como receptores de membrana y nucleares. Los endocannabinoides mejor caracterizados son anandamida (AEA) y 2-araquidonilglicerol (2-AG) y sus receptores principales son CB1 y CB2, que se acoplan a Gi/0. A estos receptores se une también el componente activo principal de Cannabis sativa, delta-9-tetrahidrocannabinol (THC). La complejidad del sistema deriva en que diversas vías de señalización están involucradas tanto en la síntesis como en la degradación de AEA y 2-AG. Las 2 enzimas principales involucras en la degradación de estos compuestos son la monoacilglicerol lipasa (MAGL) para 2-AG y la amida hidrolasa de ácidos grasos (AHAG) para AEA. Además, hay lípidos relacionados con el sistema ECB como palmitoiletanolamina y oleoiletanolamina, que activan a los receptores no cannabinoides. Las investigaciones realizadas en la última década confirmaron que el sistema ECB es un sistema de señalización clave involucrado en la regulación del metabolismo y la homeostasis calórica. De hecho, los encannabinoides se producen principalmente en los órganos que contribuyen con la homeostasis calórica y facilitan la ingesta y el almacenamiento calórico como el páncreas, el músculo, el intestino, el tejido adiposo, el hígado y el hipotálamo. Los niveles tisulares de endocannabinoides dependen de un equilibrio entre la síntesis y la degradación y su disfunción puede ocasionar enfermedades como la obesidad y la diabetes tipo 2. En la obesidad, se constató un incremento en los niveles de encannabinoides y en la actividad de CB1 en el cerebro, el hígado, el tejido adiposo y los músculos esqueléticos; así como una disminución en los niveles de enzimas y receptores en otros órganos como el estómago, los riñones y el corazón. El estímulo del receptor CB1 incrementa la ingesta alimentaria; mientras que su inhibición disminuye la masa grasa y reduce el peso corporal. Los datos existentes indican que el sistema ECB cumple un papel importante en el control del peso y en la regulación central del apetito. El sistema ECB también está implicado en la aparición de diabetes tipo 2 y de resistencia a la insulina. El papel del sistema ECB en el control de la homeostasis de la glucosa se informó en diversos estudios en roedores y seres humanos; aunque no se ha aclarado si la activación del receptor CB1 controla la vía de señalización de la insulina o actúa más directamente por medio de su liberación de las células beta del páncreas. La insulina es un regulador potente del metabolismo endocannabinoide en los adipocitos normales. La administración de AEA y agonistas endocannabinoides en los ratones influyó sobre la sensibilidad a la insulina, produjo intolerancia a la glucosa y moduló la captación de glucosa inducida por insulina y la translocación del transportador de glucosa 4 en los adipocitos diferenciados y el músculo esquelético; mientras que los antagonistas del receptor CB1 revirtieron estos procesos. El receptor CB2 también se involucró en la homeostasis de la glucosa y su activación mejoró la tolerancia a la glucosa en las ratas que recibieron una sobrecarga de glucosa, proceso que semeja al efecto del bloqueo del receptor CB1. Estos hallazgos indican que las acciones coordinadas de los receptores CB1 y CB2 modulan la homeostasis de la glucosa; aunque se desconoce el papel exacto que cumple el receptor CB2. En un ensayo reciente se encontró que el bloqueo periférico del receptor CB1 retrasa la progresión de la diabetes tipo 2 y la pérdida de células beta en las ratas diabéticas Zucker.

Relación entre el sistema ECB y la microbiota intestinal

Se postula que el sistema ECB media la comunicación entre el tejido adiposo y el intestino. El sistema ECB está implicado en la función de barrera intestinal y los cambios específicos en el primero en la obesidad y la diabetes tipo 2 provocan un aumento en la permeabilidad intestinal. En ratones obesos y con diabetes tipo 2, se demostró que la modulación de la microbiota intestinal afecta el tono del sistema ECB en el tejido adiposo e intestinal. También en ratones, las modificaciones de la microbiota intestinal con prebióticos redujeron el contenido y la expresión de ARN mensajero del CB1 en el tejido adiposo y mejoraron su metabolismo; un efecto similar al observado con el bloqueo del receptor CB1. La disminución de la masa grasa y los niveles de ARN mensajero de CB1 se asociaron con marcadores de diferenciación y lipogénesis en el tejido adiposo. Recientemente, se demostró que la administración de Akkermansia muciniphila en ratones incrementó los niveles de 2-AG y los acilglieroles asociados en el intestino delgado, lo cual contribuyó con los efectos antiinflamatorios y la mejoría en la función de barrera intestinal. La estimulación crónica del sistema ECB en los ratones delgados incrementó la adipogénesis y produjo una endotoxemia metabólica relacionada con inflamación de bajo grado asociada con la obesidad. Los datos existentes demuestran que el sistema ECB está involucrado en el metabolismo del tejido adiposo y actúa como un mediador entre la microbiota intestinal y el tejido adiposo.

Microbiota intestinal y diabetes tipo 2

Diversos estudios indicaron que la composición de la microbiota intestinal difiere entre las personas obesas o con diabetes tipo 2 y sus pares sanos. Sin embargo, no hay consenso sobre la composición específica de la microbiota que desencadena trastornos metabólicos y en los seres humanos no se probó la causalidad entre los microbios específicos y la aparición de obesidad y diabetes tipo 2. Se informó que la administración de prebióticos y probióticos puede reducir los síntomas del síndrome metabólico; aunque es necesaria la realización de más investigaciones con cepas de Lactobacillus. También, hay datos contradictorios sobre si los cambios inducidos por los antibióticos en la composición de la microbiota intestinal pueden contrarrestar o empeorar la obesidad y la diabetes tipo 2.

Bypass gástrico y microbiota intestinal

Los datos existentes indican una correlación entre las modificaciones de la microbiota intestinal y la resolución de la diabetes tipo 2 luego del bypass gástrico. Los cambios en la microbiota intestinal se observaron entre 3 a 15 meses después de la cirugía. Sin embargo, no fue posible especificar las causas de las modificaciones en la microbiota intestinal o determinar si son la causa o la consecuencia de los cambios en la fisiología de los hospedero. El bypass gástrico se asoció con incremento en ciertos grupos bacterianos de la microbiota intestinal como Proteobacterias (especialmente Enterobacterias), Bacteroidetes y Verrucomicrobios (principalmente del género Akkermansia) que pueden explicar su impacto beneficioso en los ratones; así como una disminución de Firmicutes. El papel de las Gammaproteobacterias y Enterobacterias en los resultados del bypass gástrico son controvertidos.

Conclusión

Los datos existentes indican diversas relaciones entre la microbiota intestinal y la homeostasis calórica y de la glucosa; aunque no se ha probado una causalidad entre las modificaciones de la microbiota y los síntomas metabólicos. El uso de prebióticos y de la cirugía de bypass gástrico indicaron que algunas especies bacterianas como A. muciniphila pueden ser objetivos terapéuticos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Gastroenterología