Participación del Receptor 7 de la 5-hidroxitriptamina en Múltiples Procesos Neuronales, desde la Cognición hasta el Dolor o la Regulación del Ritmo Sueño-Vigilia

• TITULO : Participación del Receptor 7 de la 5-hidroxitriptamina en Múltiples Procesos Neuronales, desde la Cognición hasta el Dolor o la Regulación del Ritmo Sueño-Vigilia
• AUTOR : Nikiforuk A
• TITULO ORIGINAL : Targeting the Serotonin 5-HT7 Receptor in the Search for Treatments for CNS Disorders: Rationale and Progress to Date
• CITA : CNS Drugs 29(4): 265-275, Abr 2015
• MICRO : Los autores del presente trabajo intentaron informar el papel del receptor 7 de la 5-hidroxitriptamina en distintos procesos neurológicos, tanto normales como patológicos.

Introducción

A partir de 1993 en que el receptor 7 de la 5-hidroxitriptamina (5-HTR7) fue clonado por laboratorios independientes, fueron descritas diversas variantes, aunque sólo se ha establecido un patrón diferencial de la internalización del receptor, en la isoforma 5-HTR7. Este receptor pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G y se une a la adenilato ciclasa a través de las proteínas Gas. Su activación provoca un incremento de la adenosín monofosfato cíclico (AMPc). Recientemente se ha demostrado que el 5-HTR7 interacciona no solamente con Gas, sino también con proteínas Ga12. Esta señalización en el hipocampo en estadios posnatales tempranos podría representar un mecanismo molecular por el cual la serotonina podría modular la formación inicial de conexiones neuronales. Los 5-HTR7podrían formar homodímeros y heterodímeros con el receptor 1A de 5-HT.

Fueron reconocidos diversos ligandos del 5-HTR7, entre los que se encuentran agonistas y antagonistas de este receptor. Los autores del presente trabajo buscaron informar sobre los efectos de los diversos ligandos del 5-HT7R en distintos procesos neurológicos.

Depresión

Estudios previos preclínicos han informado que el bloqueo selectivo del 5-HTR7 origina un efecto similar a un efecto antidepresivo. Estudios en ratones con genes inactivos para 5-HTR7 informaron conductas de este tipo. El antagonista de 5-HTR7, denominado SB-269970, produce efectos similares a los antidepresivos usados habitualmente, como la fluoxetina, un fármaco inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), pero de manera más precoz. Además, administrado a bajas dosis en concomitancia con ISRS, aumenta la acción de estos últimos. El 5-HTR7 podría representar un objetivo terapéutico relevante en el tratamiento de la depresión.

Estrés

El estrés prolongado es el mayor factor de riesgo para depresión. Se ha propuesto que la acción moduladora de la serotonina en la respuesta provocada por estrés en el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, podría involucrar al 5-HTR7. La alteración endocrina inducida por estrés podría estar asociada con una función y expresión aumentada del 5-HTR7. El bloqueo de este receptor, por lo tanto, sería beneficioso en estos pacientes.

Se ha demostrado previamente, que la exposición crónica a niveles leves de estrés produce una regulación en aumento del ARN mensajero de 5-HTR7 en el hipocampo y el hipotálamo de ratas. Estos efectos fueron contrarrestados por el antidepresivo fluoxetina. También se señaló un efecto favorable sobre el déficit cognitivo inducido por estrés en modelos animales con la administración del SB-269970.

Sueño y regulación del ritmo circadiano

El papel del 5-HTR7 en afecciones relacionadas con el humor está vinculado con la regulación del sueño y el ritmo circadiano. El bloqueo de los 5-HTR7 mostró una alteración del sueño en relación con los parámetros del movimiento rápido de los ojos (REM) en una dirección opuesta a aquella encontrada en pacientes depresivos. En ratones con genes inactivos para 5-HTR7 se observaron episodios de menor frecuencia y con un menor tiempo total de sueño REM. Luego de la administración de antagonistas de los 5-HTR7 se verificó un patrón similar. Los antagonistas selectivos de 5-HTR7 provocaron un incremento de la latencia de sueño REM y una duración inferior de este tipo de sueño en voluntarios sanos, mientras que el agonista LP-211 también puede suprimir el sueño REM. La supresión del sueño REM por antagonistas de 5-HTR7 podría involucrar la reducción de la inhibición inducida por GABA de células serotoninérgicas, lo cual conduce al incremento de la liberación de serotonina en sitios postsinápticos críticos para el establecimiento del sueño REM.

Se ha sugerido que una combinación entre ISRS y antagonistas de 5-HTR7 podría ser beneficiosa en el tratamiento de pacientes con alteraciones en el ritmo circadiano.

Ansiedad

En contraste con el papel bien establecido de los 5-HTR7 en la depresión, la relación entre estos receptores y la ansiedad no se encuentra correctamente determinada. El antagonista SB-269970 demostró efectos ansiolíticos en roedores; sin embargo en otras investigaciones se observó que ratas tratadas crónicamente durante la adolescencia con LP-211, un agonista de 5-HTR7 tuvieron una reducción del comportamiento relacionado con la ansiedad en la edad adulta.

Cognición

En estudios previos se demostró que los 5-HTR7 se encuentran involucrados en los procesos cognitivos dependientes del hipocampo. Los ratones con genes inactivos para 5-HTR7 tuvieron una mejoría del aprendizaje dependiente del hipocampo y una disminución de la plasticidad sináptica a largo plazo, dentro de la región CA1 del hipocampo. También presentaron trastornos asociados con la memoria espacial asociada con el hipocampo. Los ratones con genes inactivos para 5-HTR7 no mostraron diferencias en la discriminación de objetos nuevos con respecto a ratones de tipo salvaje. Los antagonistas de los 5-HTR7 produjeron un déficit en esta habilidad, sólo si eran administrados durante la fase de consolidación de los ratones. El agonista LP-211 produjo una mejora de la memoria a largo plazo, pero no de la de corto plazo.

Esquizofrenia

En diferentes estudios se informó una reducción de los niveles de los 5-HTR7 en la corteza prefrontal de pacientes esquizofrénicos. Además, una investigación sobre polimorfismos genéticos comunicó una posible asociación entre el gen para5-HTR7 y la esquizofrenia. Estudios realizados en ratones a los que se administró un antagonista de 5-HTR7 señalaron una reducción de los efectos de hiperactividad inducidos por anfetaminas y ketamina.

Por otra parte, se han informado diversos efectos procognitivos de los antagonistas de 5-HTR7 en animales de experimentación con esquizofrenia. Específicamente, el bloqueo de los 5-HTR7 frenó los déficits en la funcionalidad de la corteza prefrontal, característicos de la esquizofrenia. Otros antagonistas de 5-HTR7, como el SB-656104-A, revirtieron los trastornos del aprendizaje y de la memoria inducidos por dizocilpina, un bloqueante no competitivo de los canales de calcio de los receptores de NMDA. El bloqueo terapéutico de los 5-HTR7 podría ser beneficioso para el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Además, los 5-HTR7 podrían estar involucrados en los efectos procognitivos de ciertos fármacos antipsicóticos, como la clozapina, que presenta alta afinidad por este receptor.

Dolor

Diversos estudios preclínicos informaron la utilidad de los agonistas de 5-HTR7 en el tratamiento del dolor neuropático. Ciertos agonistas revirtieron la hipersensibilidad inducida por la capsaicina en ratones. La activación de 5-HTR7, además, redujo la hiperalgesia térmica y mecánica causada por daño de nervios en modelos murinos. Previamente se había demostrado que, bajo condiciones sensibilizantes, la activación de los 5-HTR7 induce efectos antinociceptivos a nivel de la médula espinal y efectos pronociceptivos en la periferia. Sin embargo, los efectos antinociceptivos centrales parecen ser predominantes.

Epilepsia

Los 5-HTR7 han sido vinculados con la actividad convulsiva. El antagonista de los 5-HTR7, SB-258719, fue eficaz en la reducción de la actividad epiléptica espontánea en modelos murinos. Otro antagonista, el SB-269970, redujo el número de convulsiones en modelos de ratas con epilepsia del lóbulo temporal inducida por pilocarpina. Sin embargo, la información parece ser incongruente, ya que tanto la activación como el bloqueo de los 5-HTR7 parecerían producir actividad antiepiléptica.

Otras repercusiones

Los ligandos de 5-HTR7 podrían ser considerados un nuevo blanco terapéutico en afecciones del espectro autista, en el tratamiento de la dependencia al alcohol y las drogas, de la impulsividad y de las migrañas.

Conclusiones

Existe una gran cantidad de información que apoya el papel de los 5-HTR7 en un amplio rango de procesos patológicos. Sin embargo, existe un solo estudio publicado sobre la evaluación de la eficacia clínica del antagonista de los 5-HTR7 JNJ-18038683, en pacientes con depresión. En este caso, una respuesta elevada al placebo no permitió que los resultados de la investigación fueran relevantes. Los fármacos que producen bloqueo de los 5-HTR7, como la amisulprida, presentan gran afinidad por este receptor y son clínicamente eficaces. Sin embargo, la heterogeneidad de los resultados obtenidos, tanto con agonistas como con antagonistas de estos receptores, dificulta su validación clínica. Ambos tipos de agentes mostraron efectos ansiolíticos. Por otro lado, la activación de los 5-HTR7 revierte los déficits de la memoria en tareas dependientes del hipocampo,tal como se observó en modelos de ratones con síndrome de Rett, mientras que los antagonistas de los 5-HTR7 parecen mejorar las deficiencias cognitivas similares a la esquizofrenia. Diferentes ligandos parecen activar diversas vías de señalización, regulando en forma diferencial la desensibilización, la internalización, la regulación en disminución y los procesos de dimerización. Esto podría explicar las respuestas diferentes ante compuestos tan diversos como los agonistas o los antagonistas de los 5-HTR7. Son necesarios estudios adicionales para lograr una mejor comprensión de estos procesos y la posible aplicación clínica de los ligandos de los 5-HTR7.

Especialidad: Bibliografía - Neurología