Eficacia y Seguridad de la Lorcaserina

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Lorcaserina
• AUTOR : Aronne L, Shanahan W, Smith S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety and Efficacy of Lorcaserin: A Combined Analysis of the BLOOM and BLOSSOM Trials
• CITA : Postgraduate Medicine 126(6): 7-18, Oct 2014
• MICRO : El análisis conjunto de los datos de los estudios de fase III BLOOM y BLOSSOM sugiere que el tratamiento con 10 mg de lorcaserina, dos veces por día, en combinación con medidas generales, es seguro, eficaz y se tolera bien.

Introducción

La prevalencia de sobrepeso y obesidad ha aumentado de manera considerable en los Estados Unidos; según las estimaciones del National Center for Health Statistics, entre 2011 y 2012, más de la tercera parte de los adultos de ese país tenían obesidad. Lamentablemente, las medidas generales no suelen ser suficientes para reducir el exceso de peso corporal. En este contexto, el tratamiento farmacológico asume un papel importante, ya que se asocia con disminuciones del peso más importantes, respecto de las que se logran con la dieta y el ejercicio (DE).

En este contexto, los fármacos útiles para el tratamiento de la obesidad deben controlar el hambre y la sensación de saciedad. Estas funciones están parcialmente reguladas por el sistema proopiomelanocortina y de los transcriptos regulados por cocaína y anfetaminas (cocaine and amphetamine-regulated transcript [POMC/CART]), por la proteína relacionada con el agutí y el neuropéptido Y (AgRP/NPY) que responden a la serotonina y otros mediadores químicos en el hipotálamo.

Los receptores de serotonina 5-HT2C intervienen en la ingesta, mediada por serotonina. Los agentes serotoninérgicos no selectivos, utilizados con anterioridad, se asocian con insuficiencia de las válvulas cardíacas y con trastornos psiquiátricos por la activación de los receptores 5-HT2B y 5-HT2A, respectivamente. Estos antecedentes motivaron que muchos profesionales sean reacios a indicar tratamiento farmacológico en los enfermos con sobrepeso y obesidad.

La lorcaserina es un agonista selectivo de los receptores 5-HT2C que regula los centros cerebrales de la saciedad, mediante la activación de las neuronas del sistema POMC en el núcleo arcuato del hipotálamo. Se ha visto que la lorcaserina regula el peso corporal al reducir la ingesta energética, sin afectar el gasto energético.

La lorcaserina ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para el control del peso, en combinación con medidas generales (DE) en adultos obesos con índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2, y en pacientes con sobrepeso, es decir con IMC ≥ 27 kg/m2, y una o más enfermedades asociadas, por ejemplo diabetes.

Dos estudios clínicos en fase III en pacientes sin diabetes, con sobrepeso u obesidad, tuvieron por objetivo conocer la seguridad y la eficacia de la lorcaserina en esta población: se trata del Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM; n = 3182) y del Behavioral Modification and Lorcaserin Second Study for Obesity Management (BLOSSOM; n = 4008). En ambos estudios, un porcentaje significativamente más alto de pacientes tratados con lorcaserina, respecto de los sujetos asignados a placebo, perdieron ≥ 5% y ≥ 10% del peso corporal, luego de un año de tratamiento. En ninguna de las investigaciones se detectó un mayor riesgo de valvulopatías.

En el presente artículo, los autores analizaron conjuntamente los resultados del BLOOM y del BLOSSOM, en términos del criterio principal de valoración, los criterios secundarios de análisis y la seguridad. El análisis de un grupo muy importante de enfermos aporta poder estadístico suficiente para conocer, con mayor precisión, la eficacia y seguridad de la lorcaserina.

Pacientes y métodos

El BLOOM y el BLOSSOM fueron estudios aleatorizados en fase III, a doble ciego y controlados con placebo destinados a conocer la eficacia y seguridad de la lorcaserina, en pacientes con sobrepeso u obesidad, sin diabetes. Se evaluaron sujetos de 18 a 65 años con IMC entre 30 y 45 kg/m2 (obesidad) o con IMC de 27 a 29.9 kg/m2 y una o más enfermedades concomitantes (hipertensión arterial, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, intolerancia a la glucosa o apnea del sueño). Durante los dos años del BLOOM, los enfermos fueron asignados al tratamiento con lorcaserina, en dosis de 10 mg dos veces por día, en combinación con DE, o a placebo más DE. Durante el segundo año, los enfermos inicialmente tratados con lorcaserina fueron reasignados a continuar con esa medicación o a recibir placebo.

En el BLOSSOM, de un año de duración, los pacientes recibieron de manera aleatoria lorcaserina, 10 mg dos veces por día, lorcaserina, 10 mg diarios, o placebo. Para el presente análisis se evaluaron exclusivamente los pacientes que recibieron lorcaserina dos veces por día, durante un año.

Los criterios principales de valoración consistieron en el porcentaje de enfermos que lograron una reducción del peso corporal ≥ 5% y ≥ 10% y los cambios en el peso corporal, respecto de los valores basales. Los cambios en los parámetros lipídicos, de la glucemia y antropométricos (circunferencia de la cintura e IMC) y la calidad de vida fueron algunos de los criterios secundarios de análisis. La calidad de vida se determinó con el Impact of Weight on Quality of Life-Lite (IWQOL-Lite). La incidencia de valvulopatía en la semana 52 se determinó con criterios ecocardiográficos, definidos por la FDA (regurgitación aórtica leve o mayor y regurgitación mitral moderada o más grave). Las diferencias en la incidencia se valoraron con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel.

La población con intención de tratar modificada (PITm) estuvo integrada por los enfermos aleatorizados que recibieron una o más dosis de lorcaserina y para quienes se dispuso de, al menos, una determinación del peso corporal, luego de los registros basales. Los datos faltantes se abordaron con el método de arrastre de la última observación. Los análisis se repitieron en los sujetos que completaron el año de terapia. El análisis de seguridad se realizó en todos los enfermos que recibieron una dosis o más de lorcaserina.

Resultados

El análisis global de seguridad se realizó en 3195 pacientes tratados con lorcaserina más DE y 3185 sujetos asignados a placebo más DE. El 81.7% y 81% de los participantes asignados a los grupos activo y placebo fueron de sexo femenino. Las características demográficas fueron semejantes en los participantes de los dos grupos. El 56.3% de los enfermos tratados con lorcaserina y el 48.6% de los pacientes asignados a placebo completaron las 52 semanas de tratamiento.

Análisis combinado del criterio principal de valoración

La muestra global para el análisis de la pérdida de peso estuvo integrada por 6136 pacientes de la PITm. El tratamiento con lorcaserina fue superior al placebo en términos del porcentaje de enfermos que lograron una disminución ≥ 5% del peso corporal (más del doble, en relación con el placebo; 47.1% y 22.6%, respectivamente; p < 0.001). Asimismo, el porcentaje promedio de pérdida de peso fue significativamente mayor en los enfermos tratados con lorcaserina (-5.8%), respecto de los sujetos asignados a placebo (-2.5%), en la semana 52 (p < 0.001). Al final del año de terapia, el 22.4% de los enfermos tratados con lorcaserina lograron una disminución del peso ≥ 10%, en comparación con el 8.7% en los grupos placebo (p < 0.001).

En el análisis combinado de la población que completó el tratamiento, el 63.9% de los enfermos asignados a lorcaserina, respecto del 33.5% de los pacientes de los grupos placebo, alcanzaron una disminución del peso ≥ 5% (p < 0.001). Los pacientes que recibieron lorcaserina tuvieron una reducción del peso del 8%, superior a la registrada en los grupos control (-3.7%; p < 0.001) y más alta que la observada en la PITm. Asimismo, el porcentaje de enfermos con disminución del peso ≥ 10% fue más alto en los grupos activos (34.7%), en comparación con los grupos control (14.7%; p < 0.001).

En la semana 52, los pacientes tratados con lorcaserina presentaron reducciones más pronunciadas de las mediciones antropométricas. El cambio promedio, respecto de los valores basales, en la circunferencia de la cintura en la PITm fue de -6.5 cm en los sujetos que recibieron lorcaserina y de -4.0 cm en los pacientes de los grupos control (p < 0.001). En la misma población, la modificación promedio del IMC fue de -2.1 kg/m2 y de -0.9 kg/m2 en el mismo orden (p < 0.001). En la población que completó el protocolo, el cambio promedio en la circunferencia de la cintura fue de -8.2 cm entre los enfermos tratados con lorcaserina y de -5.0 cm en los pacientes de los grupos placebo (p < 0.001); en el mismo orden, los cambios promedio en el IMC fueron de -2.9 kg/m2 y de -1.3 kg/m2 (p < 0.001).

El 43.9% de los hombres y el 47.8% de las mujeres asignados a lorcaserina lograron reducciones del peso corporal ≥ 5%, en comparación con el 23.6% de los varones y el 22.4% de las mujeres asignados a placebo, en la PITm. Al considerar la etnia, el 53.1% de los sujetos caucásicos, el 50% de los enfermos asiáticos, el 34.7% de los pacientes afroamericanos y el 31.6% de los participantes de origen hispano lograron una disminución del peso ≥ 5% luego del tratamiento con lorcaserina, en comparación con el 25.9%, 22.2%, 14.6% y 17.7% de los enfermos asignados a placebo, respectivamente. En los análisis según el sexo y la etnia se observaron las mismas tendencias, al considerar la reducción del peso ≥ 10%.

Análisis combinado de los criterios secundarios de valoración

Los pacientes tratados con lorcaserina tuvieron mejoras más importantes de los parámetros de lípidos, respecto de los participantes de los grupos placebo. En la PITm se comprobaron cambios significativos, respecto de los valores basales, en los niveles de los triglicéridos, colesterol total y colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), en la semana 52 de tratamiento con lorcaserina, en comparación con la administración de placebo (triglicéridos: -5.2% y -0.6%; colesterol total: -0.8% y 0.4% y HDLc: 1.8% y 0.6%, respectivamente). Los enfermos asignados a lorcaserina también presentaron aumentos sustancialmente inferiores del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDL), respecto de los pacientes de los grupos control (1.6% y 3%, en ese orden; p = 0.015). En el análisis de los sujetos que completaron el protocolo se registraron cambios significativamente más importantes (p < 0.001), respecto de los valores basales, en los niveles de los triglicéridos, colesterol total y HDLc en la semana 52 de tratamiento con lorcaserina, respecto de placebo. El aumento del LDLc también fue menor en los pacientes tratados con lorcaserina.

Los indicadores del metabolismo de la glucemia fueron considerablemente más favorables en los enfermos asignados a lorcaserina, respecto de los pacientes de los grupos control. Se comprobaron reducciones estadísticamente significativas de los niveles de hemoglobina glucosilada en los pacientes que recibieron lorcaserina (-0.11%), respecto de los grupos placebo (-0.05%, p < 0.001, en la PITm). La glucemia en ayunas se redujo más en el primer grupo. El mismo patrón se comprobó en la población integrada por los pacientes que completaron el protocolo.

Las disminuciones promedio de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial sistólica y diastólica fueron significativamente más pronunciadas en los enfermos asignados a lorcaserina, en las dos poblaciones de análisis, respecto de los sujetos de los grupos placebo.

Luego de 52 semanas de tratamiento se comprobó un incremento considerablemente más importante del puntaje total del IWQOL-Lite en los pacientes tratados con lorcaserina, respecto de los sujetos de los grupos control (12.01 y 10.09 puntos en promedio, respectivamente; p < 0.001), un fenómeno que indica mejoría más relevante de la calidad de vida. Los beneficios se observaron en todos los dominios del cuestionario (p < 0.001). En los participantes que completaron las 52 semanas de terapia se obtuvieron los mismos resultados (incrementos de 12.8 y 11.15 puntos, respectivamente; p < 0.001).

Análisis combinado de los efectos adversos en la población de seguridad

En la población para el análisis de seguridad, el 82.8% de los enfermos que recibieron lorcaserina (n = 2645) presentaron efectos adversos, en comparación con el 75.5% (n = 2406) de los sujetos asignados a placebo. Los efectos adversos más frecuentes y con una incidencia numéricamente superior en relación con la registrada en el grupo placebo fueron las cefaleas (16.8% y 10.1%, respectivamente), las infecciones del tracto respiratorio superior (13.7% y 12.3%, en el mismo orden) y la rinofaringitis (13% y 12%, en igual orden). La incidencia global de efectos adversos graves fue similar en los enfermos tratados con lorcaserina (2.7%) y placebo (2.3%); sin embargo, la frecuencia de efectos adversos graves relacionados con el tratamiento fue baja en los dos grupos (0.3% y 0.2%, en el mismo orden).

Los índices de interrupción prematura del estudio fueron del 8.6% entre los enfermos tratados con lorcaserina y del 6.8% en los sujetos de los grupos control. Sólo las cefaleas motivaron más abandonos tempranos del protocolo en el grupo de lorcaserina (1.3%, en comparación con 0.8% en los grupos control).

Entre los enfermos para quienes se dispuso de datos ecocardiográficos (n = 4830), la incidencia de valvulopatías, según las definiciones de la FDA, fue similar en los dos grupos. La diferencia ponderada en la incidencia entre ambos grupos, en la semana 52 (2.33% y 2.18%, en los grupos activos y de control, respectivamente), fue de 0.15% (intervalo de confianza del 90% [IC 90%]: -0.55 a 0.85). El riesgo relativo calculado fue de 1.07 (IC 90%: 0.78 a 1.46). En los pacientes que completaron las 52 semanas de tratamiento no se registró un exceso de riesgo de valvulopatías. La diferencia ponderada en estos participantes (n = 1710 y 1488 en los grupos de lorcaserina y placebo, respectivamente) fue de -0.27% (IC 90%: -1.19 a 0.64), en tanto que el riesgo relativo fue de 0.90 (IC 90%: 0.63 a 1.29). No se registraron diferencias importantes entre los grupos en los cambios promedio en la presión arterial sistólica pulmonar en la semana 52.

Discusión y conclusión

En análisis conjunto de los datos de los estudios en fase III BLOOM y BLOSSOM indica que el tratamiento con lorcaserina, en combinación con medidas generales, es significativamente superior al placebo, en términos del porcentaje de enfermos que logran disminuciones del peso del 5% o más y del 10% o más y de la reducción del peso corporal. En la semana 52, el doble de pacientes tratados con lorcaserina presentó disminuciones ≥ 5%, en tanto que casi tres veces más enfermos tuvieron reducciones ≥ 10%. El porcentaje de enfermos que lograron descensos ≥ 5% fue, incluso, mayor entre los sujetos que completaron las 52 semanas de terapia.

Los enfermos deben comprender que las disminuciones moderadas del peso corporal se asocian con beneficios importantes, en términos de la salud global y de la reducción de las complicaciones asociadas con la obesidad, como hipertensión arterial y diabetes tipo 2. Además de las medidas generales, el tratamiento farmacológico asume un papel decisivo para lograr el objetivo deseado. En este contexto, el análisis combinado de estos dos ensayos, con la muestra más amplia de enfermos evaluados hasta la fecha, sugiere que la lorcaserina representa una excelente opción farmacológica, por su eficacia, seguridad y tolerabilidad. Las mejoras en los parámetros cardiometabólicos, observadas en los pacientes que recibieron lorcaserina, fueron clínicamente relevantes.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología