FDA y Pruebas Genómicas

• TITULO : FDA y Pruebas Genómicas
• AUTOR : Evans B, Burke W, Jarvik G
• TITULO ORIGINAL : The FDA and Genomic Tests – Getting Regulation Right
• CITA : New England Journal of Medicine 372(23): 2258-2264, Jun 2015
• MICRO : Las pruebas genómicas podrían potencialmente asociarse con mejoría considerable en la atención de los pacientes, con prevención de enfermedades y mejoras en la rentabilidad de la atención médica. Su potencial es tan grande que la FDA no debe apresurar la regulación de estos métodos, dado que se debe buscar proteger a los consumidores y promover la innovación.

Introducción

La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense ha redactado recientemente dos borradores de guías en los que se propone la creación de un marco regulatorio para pruebas que incluyen distintas pruebas genómicas creadas por laboratorios, y este año se discutió la supervisión de las nuevas técnicas de secuenciación masiva. La iniciativa de medicina de precisión promulgada recientemente en los Estados Unidos requiere que la FDA aplique nuevos enfoques a la regulación de las pruebas genómicas. Existe debate en cuanto a la autoridad legal de esta organización para regular las pruebas de este tipo, además de los efectos potenciales que esta regulación podría tener sobre los nuevos descubrimientos y la innovación en esta área. Si bien existe escepticismo al respecto, esta agencia tiene el poder de aplicar regulaciones sobre estas pruebas, y existen dudas sobre si éstas serán llevadas a cabo correctamente.

El objetivo de la regulación es que las tecnologías en genómica sean seguras y eficaces para los consumidores, ya sean pacientes, sujetos de investigación o bien compradores directos. Los autores consideran que la intervención de la FDA podría ser contraproducente, y generar que la seguridad de los consumidores frente a las pruebas genómicas sea menor, y se detenga la innovación. Pese a esto, piensan que la aplicación de reformas y estatutos limitados ya utilizados para algunos fármacos y dispositivos médicos podría mejorar el papel de la FDA en esta cuestión.

En los bocetos de guías sobre las pruebas diseñadas por laboratorios, la FDA propone modificar características de varias pruebas que evitan que sean catalogadas como dispositivos médicos, puesto que consideran que las políticas de discreción sobre la aplicación de algunas de estas pruebas no son adecuadas debido a los cambios recientes en las tecnologías y los modelos de negocio. Los autores plantean la duda de si esto implica que las regulaciones de la FDA sobre los dispositivos médicos están también desactualizadas, puesto que se basan en enmiendas y actas de 1976 y 1990, previas a la aparición de muchas tecnologías para el diagnóstico que ahora la FDA busca regular.

En el presente informe se discuten las pruebas genómicas que potencialmente pueden generar grandes cantidades de información, que en ocasiones no está definida antes de llevar a cabo el estudio. Algunos ejemplos de estas tecnologías son los métodos de secuenciación masiva de última generación que permiten detectar variantes presentes en genes específicos, la secuenciación del exoma completo o el genoma completo y las pruebas para buscar variantes en el número de copias. La FDA ha admitido que estas pruebas exceden en parte los métodos de regulación actuales y los contrastan con otras tecnologías utilizadas para detectar variantes, como las reacciones en cadena de la polimerasa y las pruebas de polimorfismos de nucleótido único, diseñados generalmente para buscar puntos de información predefinidos que se conocen antes de llevar a cabo el estudio (y son por lo tanto más adecuados para la regulación tradicional). Es por esto que la presente revisión no abarca estudios (incluso los que se llevan a cabo en plataformas de secuenciación masiva) en los que se buscan variantes patogénicas específicas predefinidas. Las guías que la FDA ha propuesto comienzan con la afirmación de que esta organización debe asegurar la validez analítica (especificidad y sensibilidad, certeza y precisión) y clínica de las pruebas diagnósticas mediante el proceso de aprobación debido previo a la comercialización de la prueba. Los autores opinan que esta afirmación es correcta para muchas pruebas de diagnóstico, pero para las pruebas en escala genómica es excesivamente optimista, y la FDA acepta que existen desafíos que requieren enfoques nuevos para asegurar la validez analítica y clínica de este tipo de estudios.

El desafío de la validez clínica

En las poblaciones estudiadas se suelen observar muchas variaciones en los más de 22 000 genes presentes en los seres humanos, con respecto a las secuencias de referencia. La secuenciación masiva y otros tipos de pruebas genómicas ofrecen una forma eficaz de identificar este tipo de variantes, y el concepto de validez clínica se refiere a que cuando se detecta una variante ésta tenga efecto sobre la salud de los individuos (si existe asociación fuerte y validada entre la presencia de la variante y la predisposición o la aparición de determinada enfermedad). La FDA considera que se debe evaluar la validez clínica de las pruebas mediante la comparación con bases de datos genéticas de alta calidad, como la incluida en el programa ClinGen (y almacenada en ClinVar) de los Institutos Nacionales de la Salud estadounidenses, o las bases de datos creadas por organizaciones de distintas enfermedades en las que se evalúa el significado clínico de las variantes génicas.

Los autores opinan que la idea de que la FDA pueda valerse de información preexistente es demasiado optimista, puesto que la secuenciación del genoma completo detecta más de 3.5 millones de variantes en personas comunes, de las cuales 0.5 millones son raras o no han sido descritas previamente. Al menos 90 a 125 variantes requieren evaluaciones posteriores para estimar la significación clínica sobre la base de los conocimientos actuales, y en la mayoría de los casos la implicancia de estas variantes sigue siendo desconocida. La revisión de muchos informes de investigaciones previas demuestra que la estimación de patogenicidad muchas veces es incorrecta, o no existen niveles de pruebas aceptables para la práctica clínica.

En la base de datos ClinVar existen unas 76 606 variantes únicas con interpretaciones clínicas, por lo que hay millones de variantes para las que la FDA requeriría estudios previos a la comercialización de las pruebas con el fin de demostrar la validez clínica. Esta limitación generaría costos y retrasos en muchos laboratorios estadounidenses, que deberían registrar las variantes y su significado y en ocasiones derivar el trabajo a otros países que escapen al alcance de la FDA. Los autores afirman que este proceso disociaría la secuenciación y detección de variantes del proceso de interpretación para identificar su significado clínico, y muchas compañías estadounidenses no podrían continuar trabajando, lo que se asociaría con menor seguridad para los consumidores de ese país.

Las revisiones previas a la comercialización no son capaces muchas veces de asegurar la validez clínica de todas las variantes identificadas en pruebas a escala genómica, debido a que el número de variantes será revelado luego de la aplicación de estas pruebas y no antes. Los autores consideran que existe una contradicción en este concepto, puesto que las pruebas necesarias para establecer que una prueba es segura y eficaz sólo pueden ser generadas tras la introducción de estos estudios en el mercado. La FDA ha considerado estas limitaciones en otros contextos, como los problemas de seguridad relacionados con algunos fármacos (como el rofecoxib), debido a que muchas veces los ensayos clínicos son demasiado cortos, pequeños y poco representativos de los pacientes que realmente utilizarán el fármaco como para detectar riesgos latentes que aparecen cuando se comercializa el medicamento en forma masiva y poblaciones más diversas.

En 2007, el Congreso estadounidense introdujo una enmienda en la que se autorizaba a la FDA a crear un sistema de farmacovigilancia activa posterior a la comercialización de los medicamentos, con mayor poder para responder a las pruebas nuevas sobre ellos. Los problemas de las pruebas genómicas son similares, puesto que si bien las regulaciones actuales para la aprobación de dispositivos médicos antes de su comercialización incluyen los controles posteriores a ella, están enfocadas en la vigilancia de efectos adversos, generalmente durante unos 36 meses, y las pruebas genómicas requieren mucho más tiempo de aprendizaje para comprender los beneficios y riesgos potenciales. Pese a que la FDA es capaz de tomar decisiones rápidamente con respecto a fármacos, los dispositivos requieren en ocasiones modificaciones más complejas de la regulación, por lo que no existe un marco adecuado que permita el aprendizaje continuo y la respuesta rápida.

Infraestructura para el aprendizaje continuo y evaluación de la validez analítica

Los autores consideran que la escasez de bases de datos externas sobre variantes implica que la FDA no puede permanecer pasiva y limitarse a aprobar bases de datos genómicas creadas por otros, sino que debe favorecer la creación de infraestructura con este fin. La comprensión de la significación clínica de las variantes genéticas nuevas requiere recursos de información extremadamente grandes, con disponibilidad de secuencias de cientos de miles o incluso millones de personas, con abundante información sobre el fenotipo, sobre la base de información longitudinal (con todos los diagnósticos presentes, y no sólo las indicaciones para el estudio) y los tratamientos y resultados. Se estimaba que para 2014 habría información al menos parcial sobre los genomas de 228 000 personas en todo el mundo, y en la iniciativa de medicina de precisión presentada recientemente se proyectó incluir una cohorte de un millón de personas, recurso importante pero probablemente insuficiente para establecer la validez clínica de la mayoría de las variantes detectadas por los estudios genómicos. Para completar este objetivo será necesario obtener información clínica y de investigación, y traducir el significado de las variantes en la clínica. Las bases de datos estadounidenses utilizadas en la actualidad sólo recogen información de los proyectos estatales con respecto a algunas variantes de interés, y los laboratorios clínicos comerciales no están obligados a incluir información en estas bases de datos. En la actualidad, la FDA no puede acelerar el proceso por el cual las variantes de significado incierto son resueltas; éste es dinámico y requiere que los investigadores establezcan asociaciones significativas entre genotipos y fenotipos.

El concepto de validez analítica se refiere a la capacidad de que la prueba detecte correctamente las variantes en los genes, y se comprenda la certeza, precisión y los límites de detección. Sin embargo, la FDA reconoce que la revisión de este parámetro previa a la comercialización es difícil cuando se consideran las pruebas genómicas, puesto que los resultados no pueden ser predefinidos, y las variantes pueden ser raras o nuevas, o tener usos clínicos no conocidos de antemano. Se postularon diferentes métodos para validar las plataformas de secuenciación, como el uso de subgrupos de marcadores genéticos o la comparación del rendimiento con otros métodos. La validez analítica no depende únicamente del dispositivo sino de los procesos del laboratorio y los esquemas de trabajo para utilizar estos instrumentos. Algunos desafíos en este sentido son la creación de definiciones aceptadas de medición de la calidad de la información, las estrategias de validación ideales y la expansión de la disponibilidad de realizar pruebas de rendimiento de las pruebas genómicas.

Conclusiones

La traducción clínica de las pruebas genómicas es un proceso largo que sólo está comenzando a desarrollarse y probablemente requiera décadas. Esta tecnología podría potencialmente asociarse con mejoría considerable en la atención de los pacientes, con prevención de enfermedades y mejoras en la rentabilidad de la atención médica. Los autores consideran que su potencial es tan grande que la FDA no debe apresurar la regulación de estos métodos, dado que se debe buscar proteger a los consumidores y promover la innovación. Afirman, además, que el establecimiento de la validez clínica de las pruebas genómicas es principalmente una tarea posterior a la comercialización, puesto que es necesario acumular y revisar muchas pruebas, algo difícil de llevar a cabo antes de la comercialización de los estudios.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Hematología