Opciones Terapéuticas Inyectables para Pacientes con Diabetes Tipo 2

• TITULO : Opciones Terapéuticas Inyectables para Pacientes con Diabetes Tipo 2
• AUTOR : Tran L, Zielinski A, Thompson E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetes: Injectable Medications
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 49(6): 700-714, Jun 2015
• MICRO : Existen diversas opciones terapéuticas para el control glucémico de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y la elección de los agentes debe basarse en las características de cada uno de ellos.

Introducción

En esta revisión, los autores analizaron las opciones terapéuticas para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), en relación con su eficacia y su seguridad. En estudios aleatorizados, controlados, de gran envergadura se ha demostrado un 25% de reducción del riesgo de complicaciones microvasculares en relación con una mejora del control glucémico. Se revisaron trabajos en idioma inglés publicados entre 1993 y septiembre de 2014 en diversas bases de datos electrónicas.

Pramlintida

La pramlintida es un análogo de la amilina, una hormona neuroendocrina sintetizada por las células beta del páncreas que se secreta junto con la insulina en respuesta a las comidas. La pramlintida retarda el vaciado gástrico, inhibe la elevación posprandial de glucagón y provoca saciedad. Debe ser indicada junto con insulina prandial, en dosis de 60 µg por vía subcutánea (SC) inmediatamente antes de las comidas principales. Las dosis de insulina prandiales deben reducirse un 50% para prevenir la hipoglucemia. Luego de 3 a 7 días, puede incrementarse la dosis de pramlintida a 120 µg. Se ha estudiado la administración conjunta de pramlintida en dosis de 120 µg 3 veces por día e insulina con metformina o sin ésta, o bien sulfonilureas. La reducción del nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) observada oscila entre 0.43% y 0.7%; en pacientes con niveles inicales de HbA1c mayores de 8.5%, la disminuciòn alcanzó el 1.1%. Por otro lado, ha demostrado una reducción del peso entre 1.4 y 2.8 kg.

La administración conjunta de pramlintida con insulina se asocia con incremento del riesgo de hipoglucemia. Otros efectos adversos incluyen cefalea, anorexia, náuseas, vómitos, tos, fatiga y mareos. Debe evitarse en pacientes con hipoglucemias recurrentes, graves o en quienes no tiene registro adecuado de los episodios hipoglucémicos, y en pacientes con gastroparesia.

Agonistas de péptido 1 similar al glucagón

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona tipo incretina, cuyos niveles aumentan a los minutos de ingerir un alimento, pero rápidamente disminuyen por la actividad enzimática de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). El GLP-1 incrementa la producción de insulina dependiente de glucosa, lo que se asocia con bajo riesgo de hipoglucemia. Además, inhibe la secreción de glucagón, retarda el vaciado gástrico y promueve la captación de glucosa.

Los agonistas del GLP-1 aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) comprenden exenatida, liraglutida, exenatida de liberación prolongada (LP), albiglutida y dulaglutida. La reducción de los valores de HbA1c vinculada con los agonistas del GLP-1 es del 0.7% al 1.51% y en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes, del 0.4% al 1.9%.

Una ventaja es que se asocian con reducción de peso de entre 0.2 y 4 kg, sin malestar gastrointestinal (GI) asociado.

En los diferentes estudios, los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, diarrea y vómitos. Las náuseas y los vómitos fueron menos frecuentes con exenatida LP que con exenatida, y con albiglutida que con liraglutida. La liraglutida se asoció con mayor presencia de efectos adversos GI frente a exenatida LP y albiglutida. Además, se observó mayor número de reacciones de hipersensibilidad en el sitio de inyección con exenatida LP en comparación con exenatida, liraglutida e insulina glargina. En el 10% al 18% de los pacientes que recibieron albiglutida se informaron reacciones de hipersensibilidad como prurito, erupciones cutáneas y disnea.

Los informes de pancreatitis posteriores a la comercialización de exenatida condujeron a la investigación de otros agonistas del GLP-1. Algunas publicaciones sugieren que los pacientes con DBT2 presentan mayor riesgo de pancreatitis aguda en comparación con pacientes sin diabetes, independientemente de la farmacoterapia. Todavía no hay datos definitivos respecto de la seguridad, pero los prospectos advierten sobre el riesgo de pancreatitis y carcinoma de tiroides, así como contraindicación de exenatida LP, liraglutida, albiglutida y dulaglutida en pacientes con antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides.

En varios metanálisis se examinaron los efectos cardiovasculares a corto plazo. Se han demostrado efectos beneficiosos, incluidos reducción de la presión arterial y mejora de la función endotelial, la función miocárdica y el perfil lipídico. Un metanálisis mostró una tendencia a reducción de eventos cardiovasculares mayores.

Debe considerarse el efecto de estos fármacos en el vaciado gástrico al administrarlos en combinación con otros que tengan ventanas terapeúticas estrechas o requieran una absorción intestinal rápida.

Insulina

La insulina inhibe la síntesis de glucosa hepática, la lipólisis y la proteólisis y estimula la captación periférica de glucosa y la síntesis proteica. Los efectos adversos comunes comprenden hipoglucemia y aumento de peso, y con menos frecuencia, hipersensibilidad o reacciones en el sitio de la inyección o hipopotasemia.

Insulina de acción prolongada

La insulina glargina y la detemir son análogos de duración de acción prolongada. Ambas producen una reducción similar de los niveles de HbA1c y similares tasas de hipoglucemia. El incremento de peso se relaciona con la corrección de la hiperglucemia, debido a menor glucosuria, mayor retención calórica y menor tasa metabólica. Pueden iniciarse en dosis de 10 unidades diarias o 0.1 a 0.2 U/kg/día. Otras recomendaciones incluyen 0.2 a 0.5 U/kg, 0.3 U/kg para la terapia basal al adicionarse a terapia antidiabética oral o 0.6 a 1 U/kg para la dosis total basal-bolo. Los requerimientos de insulina varían de acuerdo con la duración de la DBT2, la dieta, la actividad física, la administración concomitante de hipoglucemiantes orales, el grado de hiperglucemia, la insuficiencia renal o hepática y las hipoglucemias, entre otros factores.

Las insulinas glargina y detemir pueden administrarse en cualquier momento del día. Sin embargo, en un estudio en pacientes con diabetes tipo 1, la administración de insulina glargina en el desayuno se asoció con menor hipoglucemia nocturna. La administración de detemir al final de los estudios, fue de 2 veces por día en entre el 13.6% y el 57.2% de los pacientes.

Insulina de acción intermedia (NPH)

Los metanálisis no han mostrado diferencia en la reducción de los valores de HbA1c con NPH frente a análogos. En algunos estudios se observó hipoglucemia significativamente mayor con NPH en comparación con glargina, pero no así en otros. La hipoglucemia nocturna fue menos frecuente con glargina matutina y antes de acostarse, que con NPH antes de acostarse.

Las dosis iniciales son similares a los análogos, pero la NPH se administra 1 a 2 veces por día. Una ventaja de la NPH sobre la insulina de acción prolongada es la posibilidad de combinar con insulina prandial. Una desventaja es la necesidad de aplicación de inyecciones 2 veces por día cuando se emplea como insulina basal. Además, los efectos máximos pueden limitar la indicación en pacientes con riesgo de hipoglucemia.

Insulina regular U-500

Es una forma concentrada de insulina regular empleada en pacientes con insulinorresistencia grave que requieren > 2 U/kg/día o > 200 U/día. La elevada concentración y la tasa de absorción más lenta confieren un perfil farmacológico similar a NPH. La reducción de los niveles de HbA1c con U-500 en inyecciones diarias múltiples es > 1%. No obstante, es una medicación de alto riesgo dado el potencial de errores de dosificación, lo que puede conducir a hipoglucemia grave.

Las publicaciones señalan mayor satisfacción de los pacientes, menor costo, mayor hipoglucemia y mayor adhesión al tratamiento con U-500 frente a U-100.

Insulina prandial

El 40% de los pacientes tratados con insulina basal requerirán la adición de insulina prandial si los niveles de HbA1c y la glucemia persisten por encima de la meta. La combinación inicial de insulina basal y prandial puede considerarse en individuos con diagnóstico reciente de diabetes e hiperglucemia grave.

Insulina de acción corta

La insulina regular debe administrarse 30 minutos antes de una comida. Es la de menor costo entre los agentes prandiales. Tiene una duración de acción de 5 a 8 horas, lo que puede conducir a hipoglucemia, especialmente cuando se administra 3 veces por día.

Insulina de acción rápida

Los análogos de acción rápida, insulina aspártica, lispro y glulisina, fueron creados para imitar la secreción fisiológica de la insulina. Todos tienen un inicio de acción más rápido y una menor duración de acción que la insulina regular. Además, son compatibles con NPH en la misma jeringa y están aprobados para su empleo en bombas de insulina. La reducción de los valores de HbA1c y el aumento de peso son similares a los de la insulina regular. La insulina aspártica mostró menor número de eventos de hipoglucemia y la insulina lispro, menos eventos de hipoglucemia nocturna en comparación con la insulina regular. Los tres agentes mostraron menor riesgo de hipoglucemias graves.

Insulina inhalada de acción ultrarrápida

La insulina inhalada es una formulación de polvo seco de insulina regular. El pico de concentración ocurre entre 12 y 17 minutos luego de la inhalación, en comparación con 134 minutos de la insulina regular SC. En comparación con la insulina bifásica aspártica 2 veces por día, la insulina inhalada más glargina resultó en una reducción similar de los niveles de HbA1c, pero con la primera se observaron menor aumento de peso y menos eventos de hipoglucemia. No obstante, con la insulina inhalada se verificó un 58% de abandono del tratamiento debido a efectos adversos respiratorios. Por ello, no debe ser indicada en pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica y deben realizarse pruebas de función pulmonar al inicio y regularmente.

Insulina bifásica

Pueden beneficiarse con su empleo los pacientes que requieren inyecciones prandiales pero que no desean inyectarse 4 a 5 veces por día. Está disponible como NPH con insulina regular y aspártica y lispro combinadas con un análogo de protamina de acción intermedia. Las mezclas con análogos tienen un inicio de acción más precoz, lo que permite la administración más cerca de las comidas.

Conclusiones

Las normativas de práctica clínica recomiendan metformina como terapia de primera línea, junto con modificaciones del estilo de vida. Si los niveles de HbA1c no pueden controlarse con monoterapia, pueden agregarse sulfonilureas, tiazolidindionas, inhibidores de la DPP-4, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa o agonistas del GLP-1. Si el valor de HbA1c inicial es > 9% puede iniciarse terapia combinada o insulina. La insulina es eficaz para reducir los niveles de HbA1c en cualquier momento de la evolución de la DBT2 y puede ser la mejor opción en pacientes con enfermedad avanzada o que no logran las metas de glucemia con terapia doble o triple. La adición de un agonista del GLP-1 con las comidas a la insulina basal se asocia con menor aumento de peso e hipoglucemia que la de insulina prandial. En resumen, existen diversas opciones terapéuticas para el control glucémico y la elección de los agentes debe basarse en las características de cada paciente.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología