Avances en el Diseño de Antiinflamatorios no Esteroides

• TITULO : Avances en el Diseño de Antiinflamatorios no Esteroides
• AUTOR : Altman R, Bosch B, Young C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Advances in NSAID Development: Evolution of Diclofenac Product Using Pharmaceutical Technology
• CITA : Drugs 75(8): 859-877, May 2015
• MICRO : Los avances en las propiedades farmacológicas del diclofenac han generado la aparición de muchos productos diseñados para tratar distintos cuadros que cursan con inflamación y dolor. Los principales objetivos de estos avances fueron reducir el riesgo de efectos adversos gastrointestinales asociados con otros antiinflamatorios no esteroides y acelerar el tiempo transcurrido hasta el efecto analgésico.

Introducción y métodos

Distintos avances en la industria farmacéutica han permitido el diseño de antiinflamatorios no esteroides (AINE) nuevos y otras formas de dosificación, como comprimidos y cápsulas que mejoran las propiedades farmacológicas de los distintos compuestos. Algunos de estos avances incluyen los nuevos sistemas de liberación controlada y las diversas preparaciones que se asocian con mejor solubilidad y biodisponibilidad, por lo que la eficacia de las formulaciones por vía oral ha mejorado, así como los beneficios clínicos de estos fármacos, con reducción de la frecuencia de las dosis y mejor perfil de efectos adversos. En los últimos tiempos la tecnología del diseño de AINE se ha enfocado en las alternativas dirigidas a disminuir el riesgo de efectos adversos gastrointestinales, cardiovasculares y renales de estos fármacos. Se ha intentado modificar las propiedades farmacológicas de los compuestos, cambiar las formas de administración y utilizar en conjunto fármacos gastroprotectores, como los inhibidores de la bomba de protones (IBP).

El diclofenac es el principal AINE recetado a nivel mundial, con más de 10 millones de recetas de este fármaco en los Estados Unidos en 2012; además existen distintos productos que contienen este fármaco, con variaciones en la farmacocinética y los esquemas de dosificación, para tratar cuadros que cursan con dolor agudo o crónico.

El objetivo del presente artículo fue revisar la historia de la creación de los AINE, incluyendo el diclofenac, y analizar los avances en la tecnología de la farmacéutica relacionados con este fármaco, especialmente las variaciones en su farmacocinética que se asocian con mejor eficacia y seguridad. Para ello se realizó una búsqueda bibliográfica de artículos y sus referencias en bases de datos informatizadas y se incluyeron aquellos trabajos en los que se caracterizaran las propiedades biofarmacéuticas y la eficacia clínica de los AINE, especialmente el diclofenac.

Aparición de los AINE y el diclofenac

Desde hace muchos años se utiliza ácido salicílico en la medicina debido a sus propiedades antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias; posteriormente fue modificado a ácido acetilsalicílico y patentado como aspirina. En la década de 1950 se halló un compuesto con actividad antiinflamatoria potente y acción de excreción de ácido úrico que representó el primer AINE no derivado del ácido salicílico: la fenilbutazona, que fue utilizada para tratar la espondilitis anquilosante, la gota, la artritis reumatoidea (AR) y psoriática y la enfermedad mixta del tejido conectivo. La indometacina fue el primer derivado del ácido acético con propiedades antiinflamatorias que se creó, y posteriormente se detectó que el ácido acetilsalicílico y los AINE no derivados de este compuesto inhibían la actividad de la ciclooxigenasa (COX), enzima que permitía la conversión de ácido araquidónico en prostanoides. Luego se diseñaron nuevos fármacos, como los derivados del ácido propiónico (ibuprofeno) y los del ácido fenámico. En 1973 se creó el diclofenac de sodio, ácido fenilacético con una constante de acidez de 4 y solubilidad parcial en medios acuosos e hidrofóbicos; su estructura molecular permite que se acople adecuadamente al bolsillo que se une a sustratos de la COX.

El diclofenac inhibe la COX-1 y la COX-2, lo que evita la síntesis de prostanoides como la prostaglandina E2 (principal prostanoide que se produce en procesos inflamatorios), la D2 y la F2, la prostaciclina y el tromboxano A2. Si bien el diclofenac se considera un AINE tradicional, existen pruebas de que su selectividad sobre la COX-2 es mayor que por la COX-1, en forma similar al celecoxib. El diclofenac se asocia con varios efectos adversos graves relacionados con la dosis en cuanto al tracto gastrointestinal, el sistema cardiovascular y el aparato renal. Los primeros se deben a la menor síntesis de prostanoides, lo que afecta la secreción de moco y bicarbonato, sustancias que protegen la mucosa gástrica del daño, pero este efecto se relaciona especialmente con la inhibición de la COX-1, por lo que el riesgo asociado con el diclofenac es bajo, especialmente en dosis de hasta 75 mg diarios. La inhibición de la síntesis de prostaciclina (vasodilatador e inhibidor de las plaquetas potente producido por la COX-2) se asocia con mayor riesgo de hipertensión arterial y eventos trombóticos, especialmente cuando las dosis de diclofenac son de 150 mg diarios o mayores, con riesgos similares a los del rofecoxib o el celecoxib (además del ibuprofeno, cuando se administra a dosis altas). Se sugiere reducir las dosis de diclofenac en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular o gastrointestinal. La aspirina en dosis bajas (75 a 100 mg diarios) evita la agregación de plaquetas y se utiliza frecuentemente para evitar la enfermedad cardiovascular, y otros AINE, especialmente los que actúan sobre la COX-1, podrían potencialmente interferir con este efecto (aunque el diclofenac, el rofecoxib y el celecoxib no provocan esta alteración).

Administración de diclofenac

Tras su administración vía oral, el diclofenac de sodio es absorbido rápidamente pero en forma variable (probablemente debido a variaciones entre las personas en cuanto al pH gastrointestinal, vaciado estomacal y circulación enterohepática), con diferencias según la composición farmacéutica y el momento de administración (con las comidas o alejado de ellas). Se estima que 60% de la dosis de diclofenac llega a la circulación sistémica (debido a un primer paso de su metabolismo), y tras su biotransformación con glucuronidación o sulfatación es eliminado en orina y bilis (35% y 65%, respectivamente). El diclofenac se concentra en la circulación y en los tejidos inflamados (donde la presencia de medios ácidos débiles reduce la unión del fármaco a proteínas plasmáticas y facilita su difusión al espacio intracelular); su concentración en el líquido sinovial es mayor que la plasmática, incluso luego de que sus niveles en la circulación se reducen (se detecta en el líquido sinovial por 11 y 25 horas tras la administración de 50 y 100 mg, respectivamente). El tiempo de vida media de eliminación del diclofenac es de 1.2 a 1.8 horas, pero dado que este fármaco es eficaz en dosis menores no es necesario administrarlo tan frecuentemente.

Se crearon formulaciones de liberación modificada, como los comprimidos con recubrimiento enteral (barrera que resiste la desintegración ácida en el estómago, por lo que retrasa la absorción 0.5 a 2 horas), útiles en pacientes con enfermedades crónicas como la AR. Esta estrategia se asoció con mejor control del dolor, en comparación con placebo, en pacientes con osteoartritis de la cadera o la rodilla, y sería útil para tratar otros cuadros crónicos como la gota, la espondilitis anquilosante y la AR. Esta formulación se asoció con efectos adversos similares a los de otros AINE, con menores tasas de efectos digestivos o sobre el sistema nervioso central que la aspirina o la indometacina, y menor hemorragia y erosión gastrointestinal que el naproxeno. Existen formulaciones de liberación extendida que permiten la administración de 100 mg del fármaco (mezclado con una matriz de varias capas, que se disuelve durante 8 a 10 horas) sólo una vez por día. Esta forma de administración se asoció con eficacia similar a la nabumetona o el meloxicam, e incluso al tramadol para tratar la AR o la osteoartritis; esta formulación sería superior a los comprimidos con recubrimiento enteral, pero se asociaría con riesgo de complicaciones gastrointestinales y cardiovasculares. Existen formulaciones intravenosas de diclofenac que se suelen utilizar en conjunto con compuestos más potentes, como los opioides, para tratar el dolor moderado o grave relacionado con cirugía; algunos tipos de dolor localizado pueden ser tratados con formas tópicas de diclofenac, en geles o parches transdérmicos.

El uso continuo de AINE durante seis meses en sujetos con AR u osteoartritis se asoció con tasas de lesiones gastroduodenales de 37% y úlceras en 24% de los casos, por lo que se diseñaron estrategias de combinación con fármacos gastroprotectores, como el misoprostol (50 o 75 mg de diclofenac y 200 µg de este último), análogo sintético de prostaglandinas con propiedades antisecretorias sobre el estómago y de protección de la mucosa. Esta combinación parece ser tan eficaz como otros AINE sin gastroprotección para aliviar los síntomas de AR u osteoartritis, con menor incidencia de lesiones gastroduodenales, en comparación con el diclofenac o la nabumetona únicamente. Algunos efectos adversos que aparecen más frecuentemente cuando se utiliza además misoprostol son meteorismo y diarrea, en relación con la dosis de este fármaco. En varios estudios se evaluó el uso de diclofenac e IBP (especialmente 20 mg diarios de omeprazol), fármacos que no interactúan entre sí, y se asociaron con menor riesgo de úlceras y hemorragia gastrointestinal (además de mayor velocidad de curación de las úlceras ya presentes), con xerostomía y diarrea como principales efectos adversos asociados con el uso de omeprazol.

Las sales de potasio diclofenac son más hidrosolubles, por lo que su absorción es más rápida e uniforme que las de sodio diclofenac, y este preparado es recomendado en situaciones en la que es necesario aliviar el dolor rápidamente. El tiempo transcurrido hasta la concentración plasmática máxima es de 0.63 a 1.26 horas, en comparación con 1.13 a 2.75 horas cuando se administra diclofenac sódico, y su eficacia para aliviar el dolor parece ser superior al placebo, al ibuprofeno y al piroxicam, con baja frecuencia de efectos adversos. El diclofenac potásico está indicado para tratar rápidamente el dolor en sujetos con AR u osteoartritis, dismenorrea primaria, dolor posquirúrgico y migrañas agudas. El diclofenac potásico podría ser tan eficaz para aliviar estas últimas como el sumatriptán (y es mejor tolerado que éste), y su absorción es mayor cuando se administra como un polvo disuelto en agua; los efectos adversos asociados con este tratamiento fueron náuseas, dispepsia, vómitos y mareos. Este fármaco también es comercializado en cápsulas de gelatina blanda, que se asociaron con menor tiempo hasta la concentración máxima y mayores niveles plasmáticos que los comprimidos tradicionales, por lo que se indican para el tratamiento rápido del dolor (luego de extracciones dentales, por ejemplo), con buena tolerancia.

Otras formulaciones de diclofenac de sodio y conclusiones

Los preparados tópicos con diclofenac tienen como objetivo tratar el dolor y la inflamación locales, con mínimos efectos adversos asociados con su uso sistémico. Al ser un ácido orgánico este compuesto es lipofílico, y dado que además sus sales son hidrosolubles a pH neutro es capaz de penetrar las membranas celulares. Este fármaco representa el único AINE aprobado para el tratamiento tópico del dolor por osteoartritis, en geles al 1% que se aplican sobre rodillas y manos o bien al 1.5% a 2% para tratar el dolor de rodilla, puesto que su uso se asoció con eficacia para reducir el dolor y mejorar la función de las articulaciones. Sólo 3% a 5% de la dosis tópica es absorbida en la circulación sistémica, pero la concentración intersticial de este compuesto en el tejido muscular es más alta que cuando se utiliza la vía oral. Los efectos adversos asociados con las formulaciones tópicas son piel seca en el sitio de aplicación, dermatitis de contacto y aparición de vesículas, con 6.5% de efectos adversos gastrointestinales. Los parches con epolamina de diclofenac mejoran el dolor asociado con lesiones leves, golpes o torsiones de tobillo, además del dolor por osteoartritis.

Existe una formulación de 75 mg de diclofenac inyectable, por vía intravenosa o intramuscular, aprobada para el dolor moderado posoperatorio, y el preparado con un agente que mejora la solubilidad se asocia con mejor reducción del dolor y tolerabilidad, en comparación con la formulación de diclofenac con propilenglicol inyectable. Recientemente se aprobó la comercialización de diclofenac en su forma no ionizada, neutra, con mejor solubilidad en comparación con las sales con este fármaco, por lo que la absorción es más rápida y es necesario administrar dosis menores (de 18 o 35 mg tres veces por día), asociadas con pocos efectos adversos.

Los autores concluyen que los avances en las propiedades farmacológicas del diclofenac han generado la aparición de muchos productos diseñados para tratar distintos cuadros que cursan con inflamación y dolor. Uno de los principales objetivos de estos avances fue reducir el riesgo de efectos adversos gastrointestinales asociados con otros AINE, por lo que algunas estrategias implementadas fueron la administración del fármaco junto con compuestos gastroprotectores (misoprostol o IBP). Se buscó además acelerar el tiempo transcurrido hasta el efecto analgésico mediante distintas formulaciones que mejoran la absorción.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Infectología