Anticoagulantes Orales de Acción Directa en la Trombocitopenia Inducida por Heparina

• TITULO : Anticoagulantes Orales de Acción Directa en la Trombocitopenia Inducida por Heparina}
• AUTOR : Miyares M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Direct-Acting Oral Anticoagulants as Emerging Treatment Options for Heparin-Induced Thrombocytopenia
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 49(6): 735-739 2015
• MICRO : Si bien el uso de los anticoagulantes orales de acción directa dabigatrán, rivaroxabán y apixabán se documentó en informes de casos, los datos existentes son insuficientes como para recomendar el empleo clínico de estos agentes en la trombocitopenia inducida por heparina.

Introducción

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es una reacción adversa protrombótica inmunomediada que se produce después de la exposición a polianiones con carga negativa de la heparina no fraccionada (HNF) y de la heparina de bajo peso molecular que forman un complejo multimolecular con el factor plaquetario 4 (FP4), con la consiguiente formación de anticuerpos. Los anticuerpos de la TIH no están dirigidos a la molécula de heparina solamente sino al complejo de heparina con FP4 con carga positiva, y los anticuerpos IgG dirigidos contra el complejo heparina-FP4 se unen a los receptores plaquetarios FcγIIa, con la activaciσn plaquetaria y la liberaciσn de FP4 adicional. La exposición continua a la heparina produce la formación adicional de complejos antigénicos, que lleva a la propagación de la secuencia de activación y agregación plaquetaria y la generación de micropartículas derivadas de la plaquetas, procoagulantes, con el consiguiente consumo de plaquetas y la generación de trombina, trombocitopenia y trombosis venosa y arterial asociadas a la TIH.

En la TIH, los anticuerpos IgG pueden tener reacción cruzada con el FP4 unido a las plaquetas, sin necesidad de la presencia de heparina adicional. Aproximadamente, el 50% de los pacientes que no presentan trombosis asociada con TIH al momento del diagnóstico pueden tenerla un mes después de la interrupción de la administración de heparina, lo que demuestra que la suspensión del tratamiento no es suficiente para evitar la progresión a la TIH. Por ello, es importante contar con anticoagulación alternativa para contrarrestar los efectos de la cascada autoinmunitaria. Se recomienda el tratamiento profiláctico de los pacientes con TIH por el alto riesgo de trombosis, con anticoagulantes no heparínicos. Las opciones terapéuticas para la TIH comprenden argatrobán, lepirudina, desirudina, danaparoid, bivalirudina y fondaparinux.

Los anticoagulantes orales de acción directa (AOAD), a diferencia de los otros anticoagulantes, no requieren monitoreo y es fácil la realización de la conversión con otros anticoagulantes. Estos fármacos tienen perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos predecibles. Hay tres AOAD aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para diversas indicaciones como la fibrilación auricular no valvular, la trombosis venosa profunda, el embolismo pulmonar y la profilaxis posoperatoria. El rivaroxabán y apixabán inhiben directamente el factor X activado; mientras que el dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina, de modo similar al argatrobán. Por su estructura, no se espera que el rivaroxabán y el dabigatrán interactúen con el FP4.

El objetivo de este artículo fue analizar las pruebas disponibles sobre el uso de los AOAD dabigatrán, rivaroxabán y apixabán en adultos con TIH.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica de los artículos publicados en idioma inglés en las bases de datos Medline/Pubmed entre enero de 1950 y el 28 de febrero de 2015. También, se revisaron las referencias bibliográficas de los estudios pertinentes.

Resultados

Dabigatrán

Los datos de los estudios in vitro indican que el dabigatrán puede ser una opción terapéutica válida en los pacientes con antecedentes de TIH que requieren terapia anticoagulante. Al respecto, el dabigatrán no demostró efectos sobre el FP4 y los complejos de heparina/FP4 y los anticuerpos unidos a estos complejos. Tampoco mostró efectos sobre la activación plaquetaria mediante la vía de anticuerpos anti-FP4/heparina, proceso fundamental en la aparición de TIH. En dos informes de casos se evaluó el uso clínico de este agente en la TIH, con resultados promisorios; aunque sólo se analizaron los efectos a corto plazo.

Rivaroxabán

De los tres AOAD aprobados, sobre el que se cuenta con más información en la TIH es el rivaroxabán. En dos investigaciones se evaluaron sus efectos in vitro sobre el FP4 y las plaquetas. En uno de ellos, el rivaroxabán no produjo activación o agregación plaquetaria en presencia de anticuerpos en la TIH. Tampoco interactuó con el FP4 ni produjo la liberación de FP4 de las plaquetas. El segundo ensayo arrojó resultados similares, sin efectos demostrados del rivaroxabán sobre el FP4 o la interacción plaquetaria mediada por anticuerpos anti-FP4 y heparina. En diversos informes de casos se evaluó la utilización de este agente en la TIH aguda y está en curso un estudio prospectivo, multicéntrico de un solo grupo, cuyos datos estarán disponibles en 2016, con una muestra de 200 pacientes con TIH confirmada y sin trombosis al inicio. Hasta el momento, los resultados de los ensayos in vitro y de los informes de casos confirman la eficacia y seguridad del rivaroxabán en la TIH.

Apixabán

Un estudio in vitro evaluó el efecto del apixabán en la TIH y demostró que este agente no produjo agregación plaquetaria mediada por anticuerpos en esta patología. Al igual que otrosAOAD, el apixabán no presentó interacciones in vitro con anticuerpos en la TIH y es fácil de utilizar, con un buen potencial anticoagulante para los casos de TIH.

Dabigatrán, rivaroxabán y apixabán

La utilización de estos agentes en la TIH se evaluó en una serie de casos de 12 pacientes. Ante la presunción diagnóstica de TIH, se interrumpió el uso de productos que contienen heparina y se comenzó con la infusión continua de argatrobán. Luego se hizo el cambio a AOAD con dabigatrán 150 mg dos veces por día (n = 2), rivaroxabán 20 mg diarios (n = 7) o apixabán 5 mg dos veces por día (n = 3) durante tres meses. De los 12 individuos incluidos, dos presentaron TIH con trombosis venosa profunda antes del comienzo de la terapia con AOAD. Luego de un seguimiento de 16.2 meses, no se produjeron eventos trombóticos o hemorrágicos. Los resultados de esta investigación avalaron el uso de la terapia crónica con AOAD en la TIH luego del tratamiento agudo con argatrobán.

Discusión y conclusión

Actualmente, los AOAD están aprobados por la FDA para el tromboembolismo venoso; pero hay pocas pruebas derivadas de los estudios in vitro y clínicos sobre su uso en la TIH. La mayoría de los datos existentes provienen de informes de casos y estudios de cohorte que se basaron en la falta de interacción in vitro de estos agentes con el FP4. Debido a la baja prevalencia de TIH, es poco probable que se realicen ensayos clínicos controlados y aleatorizados grandes. El agente más estudiado es el rivaroxabán y la investigación en curso sobre este agente podrá validar los resultados promisorios.

En conclusión, si bien el uso de los AOAD, dabigatrán, rivaroxabán y apixabán se documentó en informes de casos, los datos existentes son insuficientes como para recomendar el empleo clínico de estos agentes en la TIH. Es necesario contar con más investigaciones al respecto.

Especialidad: Bibliografía - Hematología