Anticoagulantes Orales y Nefropatía

• TITULO : Anticoagulantes Orales y Nefropatía
• AUTOR : Narasimha Krishna V, Warnock D, Saxena N, Rizk D
• TITULO ORIGINAL : Oral Anticoagulants and Risk of Nephropathy
• CITA : Drug Safety, 2015
• MICRO : La toxicidad renal inducida por warfarina podría ser consecuencia de la presencia de hierro en glomérulos y túbulos renales o bien de toxicidad directa sobre las células renales y de la microvasculatura. Es necesario realizar un seguimiento estricto de la anticoagulación, especialmente en ancianos con varias comorbilidades y en pacientes con enfermedad renal crónica, y evitar el exceso de anticoagulación.

Introducción y métodos

Desde hace más de medio siglo, la warfarina representa uno de los únicos anticoagulantes orales (fármacos que reducen la coagulación de la sangre) disponibles en el mercado, y en Estados Unidos se realizan cada año 30 millones de indicaciones de este compuesto. El efecto anticoagulante de la warfarina depende de la inhibición de la síntesis de factores de la coagulación que dependen de la vitamina K por interferencia con la subunidad C1 del complejo enzimático de la epóxido reductasa. El sistema enzimático citocromo P450 representa la principal vía de metabolismo de este fármaco, es necesario realizar un seguimiento frecuente de sus niveles plasmáticos dado que la ventana terapéutica es estrecha y existen factores genéticos que afectan su metabolismo, la interacción entre el fármaco y la dieta u otros medicamentos. Las complicaciones asociadas con el tratamiento son frecuentes, principalmente por fenómenos hemorrágicos, y se estima que el 44% de estas complicaciones se relacionan con niveles plasmáticos altos del fármaco, evaluados mediante el Rango Internacional Normalizado (RIN). Estas limitaciones han favorecido el diseño de anticoagulantes orales nuevos, dirigidos a otros factores importantes de la coagulación, como el factor Xa y la trombina.

La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y su contraparte europea han aprobado fármacos como el dabigatrán, el rivaroxabán y el apixabán y en Estados Unidos también se aprobó el uso de edoxabán, como anticoagulantes orales. Estos compuestos pueden ser administrados en dosis fijas, sin evaluar frecuentemente la coagulación, puesto que su efecto es predecible y el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), tromboembolismo sistémico, hemorragias importantes, mortalidad total y cardiovascular o hemorragia intracraneana asociado con su uso es bajo en comparación con la warfarina. El apixabán puede ser utilizado en individuos con enfermedad renal avanzada e incluso terminal, pero en este tipo de pacientes no se recomienda administrar ninguno de los otros fármacos. El exceso de efecto anticoagulante se ha relacionado con una complicación renal grave denominada nefropatía asociada con anticoagulantes, y existen informes de que el uso de dabigatrán también podría provocar esta complicación. El objetivo de la presente revisión fue describir este fenómeno, incluida la epidemiología y los mecanismos fisiopatogénicos vinculados con su aparición. Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos informatizadas de artículos en inglés, sin restricciones de tiempo, y se buscó información adicional en la base de datos de efectos adversos de la FDA.

Nefropatía inducida por warfarina

La nefropatía inducida por warfarina es una lesión renal aguda que se observa en individuos que reciben este fármaco cuando los valores de RIN son de 3 a 9. Esta complicación fue reconocida recientemente, luego de un estudio de biopsias renales en sujetos con enfermedad renal crónica (ERC) que habían sufrido lesiones renales agudas inexplicables, con RIN altos, en el que se hallaron hemorragia glomerular, oclusión por cilindros hemáticos y lesión tubular en las muestras. En una investigación posterior de una cohorte de 15 258 individuos tratados con este fármaco durante 5 años se concluyó que en el 20.5% de los individuos había lesión renal inducida por el anticoagulante; este porcentaje era del 33.0% en quienes sufrían ERC contra el 16.5% en aquellos no tenían esta comorbilidad. En otro estudio, estos últimos porcentajes fueron de 24.0% y 17.4%, respectivamente; en ambos se definió lesión renal aguda como el incremento de los valores de creatinina plasmática > 0.3 mg/dl en la misma semana de una determinación de RIN > 3.0. El riesgo de sufrir esta complicación parece ser mayor en ancianos y en pacientes con diabetes mellitus, nefropatía diabética, hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca, además de los tratados en forma concomitante con fármacos asociados con mayor presión hidrostática glomerular o los que disminuyen ésta (como los bloqueantes de los canales de calcio y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, respectivamente). La aspirina también se ha vinculado con este fenómeno por su potencial contribución con la coagulopatía. Asimismo, los polimorfismos genéticos que alteran el metabolismo de la warfarina son factores predisponentes de nefropatía inducida por ésta.

La presencia de ERC y anticoagulación excesiva representan los principales factores de riesgo para nefropatía, y la primera es, además, un factor de riesgo para niveles de RIN superiores a los ideales. La mejora en los niveles de RIN a valores terapéuticos está enlentecida en presencia de ERC, debido a la menor tasa de carboxilación de los factores de la coagulación; a su vez, la presencia de lesiones agudas empeora la enfermedad renal, con mayor mortalidad (al año ésta es del 31.1%, en comparación con ERC sin lesiones agudas inducidas por warfarina, del 18.9%). En modelos con animales de experimentación, el tratamiento con vitamina K fue eficaz para evitar las lesiones renales agudas inducidas por la warfarina. Los mecanismos celulares y bioquímicos que provocan la hemorragia glomerular no quedan claros aún, pero ésta parece ser más frecuente en zonas con membrana delgada o gruesa. Los cilindros hemáticos posteriores a la hemorragia bloquean los túbulos renales y provocan toxicidad por hierro, relacionada con procesos de estrés oxidativo. Es posible que la warfarina también induzca daño glomerular directo al inhibir la activación de proteínas que dependen de la vitamina K, la proteína de matriz GIa y el gen específico que detiene el crecimiento 6 (GAS6), que inhiben la calcificación vascular y afectan la migración y apoptosis del músculo liso; este gen activa, además, la proliferación de células mesangiales. Otras anomalías renales asociadas esporádicamente con el uso de warfarina son la vasculitis leucocitoclástica, la nefritis intersticial alérgica, las embolias ateromatosas espontáneas, la pelvis renal bilateral con insuficiencia renal aguda y los hematomas de uréteres.

Nefropatía inducida por dabigatrán

El dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina que se excreta por vía renal; se informaron dos casos de lesión renal aguda asociada con su uso. Este fármaco está aprobado para el tratamiento y la reducción del riesgo de recurrencia de la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar, además de la prevención del ACV y el tromboembolismo sistémico en individuos con fibrilación auricular no valvular. A nivel histológico se observaron lesiones agudas similares a las de la warfarina, con hemorragia glomerular y cilindros hemáticos. Este efecto del dabigatrán parecería depender de la dosis administrada, y se observa incluso en sujetos con función renal normal y no únicamente en presencia de ERC. Puesto que no se suele realizar el seguimiento de la concentración de este fármaco, se sugiere evaluar constantemente la función renal cuando se lo utiliza. Tanto la warfarina como el dabigatrán generan menor actividad de la trombina, si bien el mecanismo es diferente; se postuló que esta proteína tendría un papel importante en la función de barrera de filtrado glomerular, por lo que su función disminuida afectaría esta función. Es posible que parte de este efecto dependa también de la acción de estos fármacos sobre el receptor 1 activado por proteasas (PAR1), ya que existen pruebas de que la inhibición selectiva de este receptor se asocia con un fenotipo similar al de la nefropatía relacionada con anticoagulantes.

El uso de warfarina o dabigatrán se vinculó, además, con mayor presión arterial sistólica, en forma dependiente de la dosis, lo que podría, indirectamente, contribuir con las lesiones renales a largo plazo. La trombina sería, en parte, responsable de la hipertensión sistólica, puesto que existen indicios de que tendría un papel importante en la regulación del tono vascular por parte del endotelio. La hipertensión arterial es un factor de riesgo independiente para la nefropatía inducida por warfarina y la progresión de la ERC.

Otros anticoagulantes y conclusiones

No existen pruebas de que el uso de otros anticoagulantes orales nuevos se asocie con nefropatía inducida por anticoagulantes, pero es necesario evaluar este efecto adverso debido a que, potencialmente, podrían provocarlo por su acción sobre la trombina.

Los autores concluyen que la nefropatía inducida por anticoagulantes es un fenómeno real pero falta información sobre su incidencia, prevalencia y fisiopatogenia. Asimismo, en los estudios sobre este tema el diagnóstico no suele ser tan preciso debido a la falta de confirmación por biopsia renal (que muchas veces se evita en sujetos anticoagulados). No queda claro si la toxicidad inducida por warfarina es consecuencia de la sangre presente en los glomérulos y los túbulos renales, con liberación de hierro por parte de los eritrocitos, o bien de toxicidad directa sobre las células renales y de la microvasculatura. Es necesario realizar un seguimiento estricto de la anticoagulación, especialmente en ancianos con varias comorbilidades que se asocien con mayor riesgo de daño renal y en pacientes con ERC, y evitar el exceso de anticoagulación.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Hematología - Nefrología