Bortezomib en Linfoma de Células del Manto

• TITULO : Bortezomib en Linfoma de Células del Manto
• AUTOR : McCormack P
• TITULO ORIGINAL : Bortezomib: A Review in Mantle Cell Lymphoma in Previously Untreated Patients Unsuitable for Stem-Cell Transplantation
• CITA : Biodrugs 29(3): 207-214, Jun 2015
• MICRO : La terapia de inducción con VR-CAP fue significativamente más eficaz que el esquema R-CHOP para prolongar la supervivencia libre de progresión y otros parámetros en pacientes con diagnóstico de linfoma de células del manto que no fueran candidatos para el trasplante de células madre.

Introducción

Se estima que el linfoma de células del manto (LCM) representa del 3% al 10% de los linfomas no Hodgkin. Esta neoplasia de linfocitos B se suele observar más frecuentemente en individuos con una edad promedio de 63 años, especialmente en mujeres (tres por cada hombre). Una característica del LCM es el hallazgo citogenético de la translocación t(11;14)(q13;q32) que provoca la sobreexpresión de la ciclina D1; el curso de la enfermedad es agresivo, con recidivas frecuentes y una mediana de supervivencia de 4 a 5 años.

La inmunoquimioterapia para inducir remisión y el trasplante de células madre autólogas es el tratamiento de elección en personas menores de 65 años con buen estado general, aunque la mayoría de los individuos no son candidatos adecuados para esta estrategia, por lo que se suelen utilizar esquemas de quimioterapia menos agresivos, como rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (terapia R-CHOP).

El bortezomib fue aprobado recientemente en los Estados Unidos y Europa para su uso en pacientes con LCM no tratados previamente, ya que la combinación de este fármaco y R-CHOP seguida por el mantenimiento con bortezomib se asoció con 62% de supervivencia libre de progresión (SLP) a dos años, en comparación con 30% cuando se utilizó únicamente la combinación. En una investigación en fase III se reemplazó la vincristina del esquema R-CHOP por bortezomib (lo que se denominó esquema VR-CAP), puesto que ambos fármacos son neurotóxicos y existía una preocupación por la posible potenciación de este efecto adverso. El objetivo del presente estudio fue revisar la farmacología, la eficacia y la tolerabilidad del bortezomib dentro de la terapia VR-CAP para tratar pacientes con LCM que no recibieron tratamiento anteriormente por no ser candidatos para el trasplante de células madre.

Farmacodinámica y farmacocinética

El bortezomib es un análogo de la fenilalanina y la leucina que se une con alta afinidad al proteasoma 26S e inhibe su actividad proteolítica sobre proteínas intracelulares etiquetadas por la ubiquitina por estar dañadas. Este fármaco se une a parte del proteasoma con propiedades de quimotripsina, y la inhibe en un máximo de 63% a 83%, lo que provoca la acumulación de proteínas reguladoras relacionadas con distintas funciones celulares. Los inhibidores de proteasomas afectan principalmente las células tumorales e inhiben con eficacia el crecimiento tumoral, inducen apoptosis e inhiben angiogénesis, con efectos tolerables en células normales. En células de LCM, el bortezomib detiene el ciclo celular en G2/M e induce apoptosis, con regulación por disminución de la ciclina D1 e inhibición de la fosforilación de STAT3 y la secreción de interleuquinas 6 y 10.

Es posible que otros efectos citotóxicos de este fármaco se relacionen con la activación de vías mitocondriales de apoptosis o la generación de radicales libres de oxígeno. Existe sinergia entre el bortezomib, el rituximab y la ciclofosfamida para inhibir el crecimiento de líneas celulares de LCM.

La administración intravenosa en dosis repetidas (de 1.3 mg/m2) de bortezomib alcanza una concentración plasmática máxima de 89 a 120 ng/ml y el fármaco se distribuye en la mayoría de los tejidos aunque no atraviesa la barrera hematoencefálica. El 83% del compuesto se une a proteínas plasmáticas y es metabolizado por desboronación oxidativa con acción del citocromo P450, lo cual produce metabolitos no activos sobre el proteasoma. El tiempo de vida media de eliminación es de 49 a 109 horas y la farmacocinética no se encuentra alterada en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve, aunque si ésta es moderada o grave, se sugiere reducir las dosis administradas.

Eficacia y tolerabilidad del bortezomib

Se evaluó el uso de bortezomib dentro del esquema VR-CAP en un estudio en fase III aleatorizado, multinacional, con 487 pacientes con LCM sin tratamiento previo que no podían recibir trasplante de células madre. Se comparó el esquema VR-CAP y el R-CHOP, administrados durante seis ciclos de 21 días (se podía extender hasta ocho, si había respuesta al sexto ciclo). La SLP fue significativamente mayor cuando se utilizó VR-CAP, con un hazard ratio (HR) de 0.63 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.50 a 0.79; p < 0.001) o incluso HR de 0.51 cuando los investigadores analizaron nuevamente este parámetro considerando mejorías transitorias que luego generaron respuestas (IC 95%: 0.41 a 0.65; p < 0.001), lo que se corresponde con 59% y 96% de mejoría relativa, respectivamente. Otros resultados significativamente diferentes en favor del esquema VR-CAP fueron el mayor tiempo transcurrido hasta la progresión (HR 0.58, IC 95%: 0.45 a 0.74) o hasta la próxima terapia antilinfoma (HR 0.50, IC 95%: 0.38 a 0.65) y el mayor tiempo libre de tratamiento (HR 0.50, IC 95%: 0.38 a 0.65).

Al finalizar el estudio, la mediana de la supervivencia global no se había observado aún en este grupo y ésta era de 56.3 meses en los tratados con R-CHOP, con tasas de supervivencia a cuatro años de 64% y 54%, respectivamente. La respuesta global fue similar entre los grupos, aunque la tasa de respuesta completa fue significativamente mayor en los primeros (p = 0.007) y el tiempo hasta la respuesta, fue menor (p < 0.001). La duración de la respuesta global y completa resultó ser de más del doble en quienes recibieron VR-CAP. La respuesta global fue significativamente más prolongada en quienes recibieron mayores dosis de bortezomib en comparación con dosis más bajas (reducidas por la toxicidad), con HR de 0.43 (IC 95%: 0.23 a 0.80; p = 0.0059), según si éstas eran mayores o menores de 4.6 mg/m2 por ciclo.

El esquema VR-CAP se asoció numéricamente con más efectos adversos superiores o iguales a un grado 3 (graves), en 93% contra 85% de los pacientes en el esquema R-CHOP (91% contra 80%, respectivamente, relacionados con la terapia), pero las tasas de abandono por el tratamiento (8% contra 6%) y de mortalidad relacionada con la intervención (2% contra 3%) fueron similares. Los efectos adversos de grado 3 o mayor más frecuentes en los tratados con VR-CAP fueron la toxicidad hematológica, las infecciones, la neuropatía periférica, la fatiga y la diarrea. La mayor tasa de trombocitopenia con este esquema se asoció con mayor tasa de transfusiones de plaquetas (23% contra 3% en el R-CHOP), pero las tasas de hemorragia fueron similares entre los grupos. Las tasas de neutropenia (88% contra 74%) e infecciones (60% contra 46%) en el VR-CAP se relacionaron con mayor necesidad de utilizar factores estimulantes de colonias y antibacterianos sistémicos. La incidencia de neuropatía periférica fue similar entre los grupos (30% contra 29%), pero la de eventos de este tipo de grado 3 fue mayor en el VR-CAP (8% contra 4%) y éstos representaron la principal causa de abandono del tratamiento en este grupo. La neuropatía periférica fue más reversible y fue solucionada más rápidamente en quienes recibían VR-CAP.

Conclusiones

El bortezomib se encuentra aprobado en los Estados Unidos y Europa para el tratamiento del LCM sin terapia previa en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (en dosis de 375, 750, 50 y 100 mg/m2, respectivamente, el día 1, por vía intravenosa, excepto la última, que debe administrarse por vía oral y en los días 1, 2, 3, 4 y 5), en dosis recomendadas de 1.3 mg/m2 que se aplican por vía intravenosa o subcutánea los días 1, 4, 8 y 11, de ciclos de 21 días. El tratamiento es de seis ciclos, que llegan hasta ocho en caso de respuesta. Se sugiere reducir las dosis hasta 1.0 mg/m2 o hasta 0.7 mg/m2 ante casos de toxicidad.

En el presente estudio, el uso de este fármaco en el esquema VR-CAP se asoció con significativamente mayor SLP, mejores tasas de respuesta completa y de tiempo transcurrido hasta la progresión, tiempo hasta el próximo tratamiento antilinfoma y tiempo libre de tratamiento en comparación con el esquema R-CHOP. Sin embargo, el primer esquema fue asociado con más efectos adversos graves a nivel hematológico, infeccioso y de neuropatía periférica, si bien no generaron más abandono del tratamiento o mayor número de muertes. Los autores concluyen que la terapia de inducción con VR-CAP fue significativamente más eficaz que R-CHOP para prolongar la SLP, además de las tasas de respuesta completa y el tiempo hasta la respuesta, en pacientes con diagnóstico de LCM que no fueran candidatos para el trasplante de células madre, aunque las tasas de efectos adversos graves, especialmente los hematológicos, fue mayor.

Especialidad: Bibliografía - Hematología