Interferones Dirigidos contra el Lupus Eritematoso Sistémico

• TITULO : Interferones Dirigidos contra el Lupus Eritematoso Sistémico
• AUTOR : Mathian A, Hie M, Cohen-Aubart F, Amoura Z
• TITULO ORIGINAL : Targeting Interferons in Systemic Lupus Erythematosus: Current and Future Prospects
• CITA : Drugs 75(8): 835-846, May 2015
• MICRO : La neutralización de los interferones parece ser un blanco terapéutico interesante para tratar pacientes con lupus eritematoso sistémico, y en la actualidad se están evaluando varios anticuerpos monoclonales. La seguridad a corto plazo y el perfil farmacocinético de estos compuestos parece ser aceptable, con grados variables de inhibición de la sobreexpresión de genes relacionados con la actividad del interferón.

Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria crónica caracterizada por la presencia de anticuerpos antinucleares e inflamación en varios órganos. Se desconoce con precisión la etiología de este cuadro, pero parece haber varios factores genéticos y ambientales relacionados con su aparición; afecta a nueve mujeres por cada hombre; ellas en general son jóvenes, en edad reproductiva. Se estima que medio millón de europeos sufren esta enfermedad, que compromete principalmente la piel, las articulaciones, los riñones, las serosas, el sistema nervioso central y células de la sangre. En las formas leves se ven afectados los primeros dos tejidos únicamente, pero en las graves, asociadas con morbimortalidad importante, hay compromiso de órganos internos, y se suelen utilizar corticoides en dosis altas e inmunosupresores (además de fármacos para el paludismo). Estos medicamentos han mejorado en gran medida los resultados a corto y mediano plazo, pero se asocian con morbilidad importante debido a aterosclerosis temprana y mayor riesgo de infecciones.

En la actualidad se están estudiando nuevas alternativas terapéuticas para individuos con LES, especialmente terapias biológicas relacionadas con la fisiopatología de este cuadro y orientadas a reducir los efectos adversos asociados con el uso de corticoides e inmunosupresores, con mejores resultados a largo plazo. El belimumab fue el único fármaco de este tipo aprobado para esta indicación durante muchos años, pero los agentes que modulan el interferón (IFN) podrían ser útiles para tratar esta enfermedad.

Interferones

Los IFN son glucoproteínas producidas por las células expuestas a patógenos virales, que difieren en cuanto a la secuencia de la proteína, los receptores, los genes involucrados y los tipos de células que los secretan. Los IFN tipo 1 son el alfa y el beta, que están codificados, en 13 genes el IFN alfa, y en un gen el IFN beta; se unen al receptor de IFN alfa. El único IFN tipo 2 es el gamma, que se une a un receptor específico complejo. La unión del IFN a sus receptores desencadena varias vías de señalización, como las quinasas Janus y las vías STAT, que activan la transcripción de cientos de genes (con gran superposición en los que controlan los IFN tipo 1 y los tipo 2, por vías de señalización comunes). Si bien se conocen muchos de los mecanismos por los que los IFN tienen actividad antiviral, en los últimos años se ha evaluado además su papel en la activación del sistema inmunitario, y se postuló que el IFN alfa sería importante en cuadros autoinmunes como el LES.

Existe una correlación entre los niveles de IFN alfa y la gravedad y la actividad del LES, puesto que en células mononucleares de individuos con esta enfermedad se hallaron altos niveles de expresión de la sintasa de IFN alfa inducible, con niveles plasmáticos de IFN alfa normales o elevados. El tratamiento con este compuesto de sujetos con cáncer o infecciones se asoció con la aparición de anticuerpos antinucleares e incluso LES, y análisis de transcripción revelaron que hay regulación por aumento de muchos genes que dependen del IFN alfa en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con LES (en casi todos los pediátricos y de 50% a 80% de los adultos). La expresión de genes inducidos por IFN tipo 1 es el estudio de elección para evaluar este fenómeno, puesto que la concentración de esta citoquina es demasiado baja para ser detectable por ELISA u otros métodos bioquímicos; en varios estudios se observó correlación entre esta expresión y la actividad del LES, y permitiría además evaluar la eficacia de la terapia anti-IFN alfa in vivo. También se halló expresión excesiva de genes inducidos por IFN alfa en líquido sinovial y piel de personas con esta enfermedad, y algunas quimioquinas reguladas por esta proteína podrían ser biomarcadores de LES.

Causas y consecuencias de la sobreexpresión de IFN alfa e IFN gamma en LES

Varios tipos de leucocitos, incluyendo las células dendríticas plasmocitoides (CDP), los monocitos, los linfocitos y los neutrófilos, producen IFN alfa en respuesta al reconocimiento de moléculas relacionadas con patógenos microbianos o de estrés celular por parte de receptores que reconocen patrones, como los de tipo toll, o bien por parte de receptores citoplasmáticos como los RLR, o sensores de ADN en el citosol como los NLR. Las CDP producen 1000 veces más IFN alfa que las otras células mencionadas, y en sujetos con LES se observa que hay estímulo por parte de complejos inmunes formados por antígenos nucleares (o de ácidos nucleicos) endógenos solubles y autoanticuerpos contra ácidos nucleicos. La adición de la acción de neutrófilos y autoanticuerpos contra microorganismos (además del virus de Epstein-Barr) favorece la producción de IFN alfa por parte de las CDP.

Es posible que exista susceptibilidad genética al aumento o al mantenimiento de la secreción de esta proteína por parte de estas células, puesto que se identificaron varios polimorfismos relacionados con mayor riesgo de LES y con el control del IFN alfa. La señalización por parte de esta citoquina parece iniciar o mantener la autoinmunidad y la inflamación característicos del LES, puesto que induce la maduración de células dendríticas (con menor tolerancia y formación de linfocitos T y B autorreactivos), promueve la proliferación de linfocitos T que expresan CD8, la diferenciación de linfocitos Th1 que expresan CD4 y la activación y diferenciación de células NK, linfocitos B y macrófagos. Posiblemente también afecte los vasos sanguíneos, lo que explicaría la mayor aterosclerosis que se observa en estos pacientes.

Los macrófagos, las células NK y los linfocitos T (especialmente los Th1 que expresan CD4 y los que expresan CD8) secretan IFN gamma, que media efectos inmunológicos similares al IFN alfa, con regulación en favor de respuestas inmunes Th1. Este sistema defiende al organismo de las infecciones por Mycobacterium tuberculosis, y también parece ser importante para la fisiopatogenia del LES, puesto que se observó que estaba expresado en exceso en plasma y tejidos de sujetos con esta enfermedad. En modelos con animales, la inactivación de la señalización por IFN gamma evita la aparición de LES, y se postuló que esta vía podría ser posterior a la del IFN alfa.

Tratamientos contra IFN en LES

En la actualidad se está evaluando la inmunización pasiva de pacientes con LES mediante varios anticuerpos monoclonales neutralizantes dirigidos contra el IFN alfa y el gamma, o bien el receptor del IFN alfa, además de un compuesto formado por moléculas inactivadas de IFN alfa. El sifalimumab es un anticuerpo monoclonal tipo inmunoglobulina G que inhibe varias formas de IFN alfa, especialmente la 6, la 2a y la 2b. En varios estudios en fases I y II se observó que el perfil de seguridad de este fármaco es aceptable, puesto que no se asoció con mayor riesgo de infecciones o reactivación virales, y se relacionó con reducción de la señal de IFN en la piel y la sangre de sujetos con LES activo en forma dependiente de la dosis administrada.

En otra investigación la inhibición fue incompleta, posiblemente por acción de IFN beta o gamma. En un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo con 431 adultos con LES moderado a grave se halló que el tratamiento se asociaba con mayor riesgo de infección por herpes zóster, pero el porcentaje de individuos con respuesta al fármaco fue significativamente mayor en los tratados, en comparación con placebo (58.3%, 56.5% y 59.8% en quienes recibieron 200, 600 y 1200 mg del fármaco por vía intravenosa, respectivamente, contra 45.4% en el grupo placebo). El sifalimumab se asoció con mejoría en varios parámetros clínicos de la enfermedad, como el compromiso mucocutáneo o articular y los puntajes de fatiga.

El rontalizumab es una inmunoglobulina G contra varios tipos de IFN alfa con un perfil de seguridad aceptable y reducción rápida y mantenida de la expresión de genes regulados por este compuesto, en dosis de 3 y 10 mg/kg por vía intravenosa. En un estudio, las tasas de respuesta en la expresión génica a este fármaco fueron similares a las del placebo, pero en sujetos con baja expresión de señales de IFN al momento del inicio de la investigación el rontalizumab se asoció con mejoría en los signos de LES, las tasas de exacerbación de la enfermedad y el requerimiento de esteroides tras 24 semanas de tratamiento.

El anifrolumab es una inmunoglobulina G dirigida contra la subunidad 1 del receptor de IFN tipo 1 que en un estudio abierto en fase II demostró inhibir la señal génica de IFN con buena correlación con la concentración del anticuerpo monoclonal (en mayor medida y en forma sostenida en comparación con el sifalimumab), sin problemas de seguridad importantes. El kinoide de IFN alfa es un compuesto que une IFN alfa inactivado con una proteína transportadora y genera inmunización activa sobre el organismo, lo que altera la tolerancia de los linfocitos B y genera anticuerpos neutralizantes policlonales contra IFN alfa, sin afectar la tolerancia de los linfocitos T contra esta citoquina. En un modelo con ratones, este compuesto se asoció con menor progresión del LES, y en un estudio controlado con placebo con mujeres con formas leves a moderadas de la enfermedad se halló que era bien tolerado e inmunogénico, con efecto de regulación por disminución de genes inducidos por IFN (especialmente en dosis de 240 µg, en comparación con 30, 60 o 120 µg). No se observaron efectos del fármaco sobre la actividad de la enfermedad, y si bien los anticuerpos generados neutralizaban todos los tipos de IFN alfa, no actuaban sobre el IFN beta o el IFN gamma. Se están estudiando otros blancos terapéuticos potencialmente importantes en LES, y por otro lado los IFN podrían estar implicados en la fisiopatogenia de otros cuadros autoinmunitarios o inflamatorios.

Conclusiones

La neutralización de los IFN parece ser un blanco terapéutico interesante para tratar pacientes con LES; en la actualidad se están evaluando varios anticuerpos monoclonales dirigidos contra los IFN. La seguridad a corto plazo y el perfil farmacocinético del uso de compuestos contra el IFN alfa parece ser aceptable, con grados variables de inhibición de la sobreexpresión de genes relacionados con la actividad del IFN.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Hematología